Progress in the Synthesis of 1a,25-Dihydroxyvitamin D₃

RUAN Yimin, HU Wenxiang, LU Jianquan^#, LI Deyou
(Institute of Military Medicine, Headquarter of General Equipment Beijing 100101
^#Department of Chemistry, HuBei Normal University Huangshi 435002)

Abstract 1a,25-Dihydroxyvitamin D₃ is the metabolic product of vitamin D. This text introduced its recent progress in the synthesis. It includes two parts: conversion of natural steroid and total synthesis.
Key words 1a,25-Dihydroxyvitamin D₃ , Natural steroid, Total synthesis
摘要 1a,25-二羟基维生素D₃是维生素D的体内代谢产物。本文对其近年来的合成研究进展作了比较详尽的综述，包括天然甾体合成和全合成两部分。
关键词 1a,25-二羟基维生素D₃ 天然甾体 全合成

1a,25-二羟基维生素D₃合成研究进展

阮以旻 胡文祥^** 吕鉴泉^# 李德有
(总装备部军事医学研究所 北京 100101  ^#湖北师范学院化学系 黄石 435002)

    1966年狄路卡等证明维生素D是一个前体激素，其活性型为1a,25-二羟基维生素D₃。
    1a,25-二羟基维生素D₃的作用原理与经典类固醇激素一样，涉及遗传信息的表达。关于存在1a,25-二羟基维生素D₃受体/结合蛋白的靶组织除传统的小肠、骨和肾脏外，还有胰、脑垂体、甲状旁腺、乳腺、胎盘，甚至还可存在于性腺、子宫、结肠、皮肤成纤维细胞、胸腺和腮腺等多种组织。近来，发现1a,25-二羟基维生素D₃可抑制增生并降低白血病细胞分化，它可将白血病细胞分化为单核细胞/巨嗜细胞^［1］。另外，它还可抑制一系列其它恶性细胞增生，包括胸腺、前列腺和结肠癌细胞^［2-5］。1a,25-二羟基维生素D₃还影响激素分泌。除了影响甲状旁腺和垂体腺激素分泌，还报道有增加胰岛素分泌^［6-8］。此外，它还影响免疫系统，抑制T-细胞增生和细胞分裂表达。因而可能有更广泛的作用。
    1a,25-二羟基维生素D₃(1)的合成主要有两大类途径。

1 由天然甾体合成
1.1 由胆固醇合成
    1985年，Vandewall等基于25-羟基维生素前体(2)(由25-羟基胆固醇经高压汞灯转化而成)出发合成1a,25-二羟基维生素D₃(1)。为保护不稳定的三烯系统，(2)与4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮立体选择性生成(3)。选择性保护(3)的3-羟基官能团，之后烯丙基溴化并用联四丁基胺重铬酸盐氧化生成 (4)。断开甲硅烷基醚，还原，生成三级醇(5)，然后转为(1)^[9]。




1.2 由豆甾醇合成
    Fürst等介绍了由豆甾醇衍生物(6)生成(1)的几种方法。(6)作为1a-羟基化C₂₂甾体与作为C₄-支链结构单元的砜(7)和(8)或作为C₅-支链结构单元的2-丙炔醚(9)反应生成1a,25-二羟基胆固醇(10) ^[10]，然后可由(10)合成(1)。


1.3 由麦角甾醇合成
    用三唑啉保护它的共轭体系，改造侧链，将3-羟基用对甲苯磺酸酯化，3,5-环化(目的是让羟基化只发生在1a-位上)。用二氧化硒氧化生成1a-羟基，环复原，得产物(11)^[11]，(11)经还原得产物(1)。

1.4 由岩藻甾醇合成
    方法基于将(12)的改造变体转化为24-脱氢胆固醇乙酸酯(13)，然后进一步改造侧链，得到(1)^[12]。由于褐藻中蕴含丰富的(12a)，因而该方法简单实用。

1.5 由孕(甾)烯醇酮合成
    由C₂₁-构件单元(14)与C₅-正膦结构单元经Wittig反应合成(1)^[10]。

1.6 由石胆酸合成

    原料为1，4-二烯-3-石胆酸(15)。由于该化合物已有羟基支链部分，该合成方法只需引入a-羟基和5，7-二烯官能团^［13］。
1.7 以反式(5E)-25-OH-VD₃为原料合成

    利用直接氧化法,在N-甲基吗啉氮氧化物(NMO)存在下，在C1位引入羟基.用高压液相色谱分离掉1a-羟基异构体(17)，在光敏剂四溴萤光素Y(Eosin Y)参与下经汞灯照射(16)，使反式异构体转化为顺式，除保护基得到(1)^[14]。
1.8 以维生素D₂为原料合成
    Andrews等由区域选择性臭氧化裂解维生素D₂-二氧化硫加成物制备(1)。在该方法中，加成物脱磺酰基作用得到5，6-反式维生素D衍生物(18)，光照异构化得到5，6-顺式维生素D的衍生物(19)^[15]。



    在由维生素D₂合成(1)的过程中，其支链部分双键的区域选择性裂解可认为是一关键步骤。为达到该目的，需要保护维生素D的共轭三烯系统。前述Andrews的保护方法是使维生素D转变为二氧化硫加成物，但由于一个外亚甲基部分的存在，使A环部分易于氧化，从而降低了环维生素D衍生物臭氧分解的区域选择性。在Takahashi的操作中，由于有相对亚甲基更大分子的BDT基团的存在，使(20)的外亚甲基团氧化被抑制^[16]。




    由天然甾体为原料合成(1)主要是甾体骨架的结构改造，方法较简单。但大多需由甾体光照开环或异构化转化为VD₃前体，这一步收率较低，不易控制，因而存在局限性。

2 全合成
    1982年，Baggiolini等首次完整的由1a-羟基膦氧化物(21)与25-羟基酮(22)缩合手性合成(1)^[17]。
    A环部分(21)以(D)-香芹酮为原料，过程包括异丙烯基支链在保持构型情况下在C-3位氧化降解，及C-5位外Z-双键二碳支链的构造。
    CD环部分(22)则由酮酸不对称合成。
    (21)再与(22)在较低温度下进行Wittig-Horner反应，得到的三甲基硅烷基醚，在去掉硅烷基基团后得到(1)。





    在Baggiolini之后，以会聚合成为代表的全合成方法层出不穷。会聚合成形似于将维生素D的共轭链切开，形成A环和C/D环两部分，用适当的原料分别合成或改造两个独立的部分，再通过Wittig反应等将之联结起来。其优点是利用高度立体选择性反应生成A环上的1a-羟基。因此它有较大的灵活性，侧链易于改造，而且有利于合成VD₃的各种衍生物。在诸合成方法中，尤其以A环部分的复杂性和灵敏性吸引了较多注意，成为寻找新奇有效合成方法的焦点。
2.1 由3-氯乙酰-4(S)-异丙基恶唑烷合成
    3-氯乙酰-4(S)-异丙基恶唑烷和a-溴代丙烯醛不对称3-羟基丁醛反应，经10步(包括一a，a-不饱和酯的Heck关环反应)不对称合成A环部分(24)^[18]。




2.2 由乙烯基硒化物合成
    乙烯基硒化物(25)与三丁基锡氢化物反应环化生成(26)，后者生成(1)A环部分(24)和(23)^[19]。


2.3 由重氮酯合成
    由非对映选择性重氮酯关环以同手性形式合成一新的A环前体炔化物(28a)和(28b)。其中，(27b)可通过几种催化剂选择性环化^[20]。


2.4 由钐金属(Sm)诱导环丙化合成
    两种方法合成1a-脱氧A环前体(36)，都是由钐金属(Sm)诱导环丙化(32-33，34-35)。之后合成A环前体(29)^[21]。(29)可用于和Windaus-Grundmann酮(30)经由环维生素D(31)合成(1)。




2.5 由香芹酮合成
    由香芹酮合成A环部分(37)，(38)。其中烯丙基氯化物(39)在二价铬作用下与醛(40)非对映选择性的生成醇(41)^[22]。





2.6 由3-溴-2-吡喃酮合成
    3-溴-2-吡喃酮(42)与二乙双酮(43)在较弱的热量条件下缓慢进行狄阿环加成反应，立体选择性的分离出大量双环产物(44)。它再转化为(1)的直接前体三羟基A环烯丙基膦氧化物(45)^[23]。




2.7 由吡喃酮砜合成
    吡喃酮砜(46)与乙烯基醚(47)经高度立体控制[2+4]-环加成合成(48)，然后不对称合成A环前体(49e)^[24]。



2.8 由手性单酯合成
    由手性单酯(50a)化学辅酶方法对映选择合成一含1a羟基的A环前体^[25]。





2.9 由VD₃断裂合成
VD₃断裂成A环(51)与CD环(52)部分。然后各自修饰生成A及CD环前体^[26]。



2.10 由吡喃酮(S)-乳酸合成
    立体化学匹配的吡喃酮(S)-乳酸和Lewis酸(-)-Pr经一高度立体控制的缓慢的狄阿环加成反应生成双二环内酯(53)。(53)高产量得到A环前体膦氧化物(49e)^[27]。



    由以上各A环的合成可以看出，膦氧化物(21)或等效的二烯醇(54)由于和CD环部分耦合的有效性，受到较多关注。
    近年，对1a,25-二羟基维生素D₃又不断有新的发现。如其对神经系统发展的作用^[28]，用于癌症的治疗^[29]，对尿毒症患者白细胞功能的改善等。相信，对它的研究热情还将持续下去。

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阮以旻 女 24岁，硕士生，从事药物合成与表征研究。**联系人
2000-10-20收稿，2001-05-23修回