The Research Progress of Calixcrowns

YANG Fafu，CHEN Yuanyin
(Chemistry Department, Wuhan University, Wuhan 430072)

Abstract Calixcrown is one of the most interesting fields in calixarene chemistry. This review describes the research progress of calixcrowns including their syntheses, conformation immobilization, derivatives and molecular recognition abilities. Especially, it describes the research status of calix[5,6,8]crowns in details.
Key words Calixcrown, Synthesis, Conformation immobilization, Molecular recognition
摘要 杯芳冠醚是杯芳烃化学中最令人瞩目的研究热点之一。本文综述了近年来杯芳冠醚的合成、构象固定、衍生化以及它们的性质等方面的研究进展。特别是对杯[5,6,8]芳烃冠醚的研究进展的较为详细的评述。
关键词 杯芳烃 冠醚 合成 衍生化 构象固定 分子识别

杯芳冠醚的研究进展*

杨发福 陈远荫**
(武汉大学化学系 武汉 430072)

    杯芳烃是一类由对位取代酚与甲醛缩合而成的环状低聚物。这类化合物的最大特点是具有由苯环单元组成的、富p电子的、大小可调的三维空腔和环形排列的氧原子，既可络合离子又可包结中性分子。更为重要的是，杯芳烃的上下沿易于选择性修饰，可以以其为“结构平台”(platform or building block)合成大量的具有“预组织结构”(preorganized structure)的主体分子。因此，杯芳烃被看作超分子化学中继环糊精、冠醚之后的更具发展潜力的第三代主体分子[1]。
    在各类杯芳烃衍生物中，杯芳冠醚是最令人瞩目的一类。由于杯芳冠醚中同时含有杯芳烃和冠醚两种主体分子的亚单元，它们之间的协同作用, 导致其结构不仅仅是这两个主体单元的简单加和, 而往往表现出与单个杯芳烃或冠醚不同的性质和对于某些客体更加优越的络合与识别能力[2]。
    近年来，杯芳冠醚的合成与性质研究取得了令人瞩目的发展，从最初的简单下沿单桥联杯[4]冠醚到上、下沿桥联的杯芳双冠醚、双杯双冠醚等。具有更大环的杯[5]、[6]、[8]冠醚也已有很多报道。杯芳冠醚也由最初的全氧杯芳冠醚发展为含N，S，Se等杂原子的杯芳氮，硫，硒杂冠醚及其他结构更复杂的杯芳穴醚，杯芳球瑗，杯芳双冠醚，双杯芳冠醚，三杯芳冠醚等[3,4]。此外，杯芳冠醚衍生物的合成与性质研究方面也取得了显著进展。目前，对于杯[4]单冠醚已有较好评述[3,4]，但有关杯[4]双冠醚及其它大环杯芳冠醚的综述还少见或未见报道。随着杯[4]冠醚的研究渐趋成熟，人们的目光必将转向其它大环杯芳冠醚。基于此，本文对杯[4]双冠醚，特别是大环杯[5]，[6]，[8]芳冠醚的研究进展进行了较为详细的评述。

1 杯[4]冠醚
1.1杯[4] 单冠醚及其衍生物
    1983年,Alfieri等报道了首例杯[4]单冠醚：1,3-对叔丁基杯[4]冠-5。近年的研究表明，当用弱碱如K2CO3，Na2CO3等作催化剂时，由于中间体酚羟基之间氢键的作用，一般倾向于形成1,3-桥联杯[4]冠醚；用强碱如NaH，NaOH，KH等作碱，极性较大的DMF，THF等作溶剂时，则一般倾向于形成1,2-桥联杯[4]冠醚；而用中强碱如CsF，Cs2CO3等作碱时，反应产物比较复杂，常常可同时得到1,3-与1,2-桥联的产物。除了杯[4]全氧冠醚外，冠醚片段上含酰胺基、酯基和杯[4]硫，氮杂冠醚也有所报道[4,5]。
    上沿桥联的杯[4]冠醚研究较少。把对叔丁基杯[4]芳烃适当修饰,如氯甲基化或硝化，再还原成氨基后可方便地用冠醚片段桥联[6]。
    杯[4]单冠醚的衍生化有很多的报道。其中某些衍生物表现出独特的识别能力，如对碱金属离子和过渡金属离子的选择性络合。
   
            图1 杯[4]单冠醚及其衍生物

1.2 杯[4]双冠醚
    杯[4]双冠醚的结构比杯[4]单冠醚要复杂得多，仅下沿桥联的杯[4]双冠醚就有反和顺杯[4]-1，2-3，4-双冠醚，杯[4]-1，3-2，4-双冠醚三种。后两种杯[4]双冠醚研究的较为深入。Vices等[7]合成了一系列杯[4]-1，3-2，4-双冠醚。Ungaro等[8]用杯[4]芳烃直接与两摩尔的多甘醇双对甲苯磺酸酯在NaH/DMF中得到了对称的一系列顺杯[4]-1,2-3,4-双冠醚。Bitter等[9]通过具有w-氯的伯胺与杯[4]上的两个酯取代基反应，再利用w-氯与剩余的两个酚羟基进行分子内关环的途径，得到一系列顺杯[4]-1,2-3,4-双冠醚。

图2 三种典型的杯[4]双冠醚桥联模式

1.3 杯[4]冠醚的构象与性质
    杯[4]芳烃中只要引入比乙基大的基团就能抑制其构象的变化。杯[4]冠醚具有稳定构象,常见的构象有锥式、1,2-和1，3-交替式。具有稳定构象的杯[4]冠醚及其衍生物常常表现出独特的识别能力。全氧杯[4]冠醚对碱金属及碱土金属离子有很好的络合作用。例如具有1,3-交替构象的二异丙基杯[4]冠-5的K+/Na+选择性非常高，甚至大于自然界的最佳K+载体缬氨酶素[10]。含杂原子的杯[4]冠醚对重金属、过渡金属离子及镧系金属离子有较好的络合作用。例如席夫碱型杯[4]冠醚可萃取Pb2+，Cu2+，Eu3+等金属离子。杯芳冠醚不仅可以识别金属离子，还可识别有机物离子，如季铵离子和胍盐离子。

2 杯[5]冠醚
    相对而言，由于杯[5]芳烃较难合成，杯[5]冠醚的研究比杯[4]冠醚要晚得多也少得多。到目前为止，已报道的只有1,2-及1,3-桥联杯[5]单冠醚及其衍生物。
2.1 杯[5]-1,2-冠醚和杯[5]-1,3-冠醚
    1993年，Böhmer等[11]报道了首例杯[5]-1,3-冠醚(图3)。他们用对叔丁基杯[5]芳烃与多甘醇双对甲苯磺酸酯在Cs2CO3/THF中反应得到一系列的杯[5]-1，3-冠醚及少量作为副产物的杯[5]-1,2-冠醚。在随后的研究中，他们还用X射线衍射测定了对叔丁基杯[5]-1,2-冠-4单吡啶-2'-吡啶甲基醚单晶的结构。Pappalardo[12]，Parisi[13]等在CsF/MeCN体系中用对叔丁基杯[5]芳烃与萘并多甘醇双对甲苯磺酸酯反应也得到了对叔丁基杯[5]-1,3-冠醚。他们还用单取代的对叔丁基杯[5]芳烃与多甘醇双对甲苯磺酸酯在K2CO3/DMF中反应得到1,3及1,2-桥联的杯[5]冠醚[14]。

   
            图3 杯[5]-1,2-、-1,3-冠醚

2.2 杯[5]冠醚的衍生物及其络合性能
    Böhmer等合成了杯[5]-1,3-冠醚的全醚化衍生物，发现对叔丁基杯[5]-1,3-冠-5三甲醚对较大的碱金属离子有较好的识别性能，其Cs+/Na+选择性S=b(Cs+/Na+)达630。
    Parisi等[12]合成了对叔丁基杯[5]-1，3-冠醚的衍生物，并研究了它们与一系列铵离子的络合行为。结果表明，功能化后，可对n-BuNH3+选择性络合，而未衍生化的母体对铵离子有络合作用但没有选择性。他们认为可能是取代基影响了杯[5]冠醚的p-空腔的结果。
    Pappalardo等[14]用单取代的对叔丁基杯[5]芳烃与多甘醇双对甲基苯磺酸酯在K2CO3/DMF中反应得到具有内在手性的1，3-桥联杯[5]冠醚衍生物，色谱实验表明它们可分离手性对映体。
    Böhmer还合成了一例含偶氮基的生色杯[5]-1,3-冠醚衍生物。络合实验表明，该化合物能在小的碱金属离子存在时选择性地络合Rb+和Cs+；络合大的碱金属离子Rb+和Cs+时, 其紫外波长发生很大的改变。
    迄今为止，还没有杯[5]双冠醚及其它类型的杯[5]冠醚的报道，杯[5]冠醚无论是在合成还是性质研究方面都有广阔的有待开拓的领域。

3 杯[6]冠醚
    通过在下沿引入大于乙基的基团,杯[4]芳烃的构象便可固定。但对杯[6]芳烃而言，这种方法难以奏效，因为杯[6]芳烃孔穴较大，其中不仅其酚羟基可通过环旋转，其对位取代基亦可通过环旋转[15]。为此，杯芳烃的奠基人Gutsche指出，要将杯[6]芳烃应用于识别和超分子领域，首先必须解决如何固定杯[6]芳烃的构象的难题。在杯[6]芳烃中引入桥联基团是解决这一难题的最重要途径。
    杯[6]冠醚是桥联杯[6]芳烃中重要的组成部分。杯[6]冠醚的研究虽然起步较晚，但发展很快，成为继杯[4]冠醚后研究最为深入的杯芳冠醚。到目前为止，除简单的杯[6]单冠醚外，杯[6]双冠醚、杯[6]穴醚[16]、甚至复杂的双杯[6]冠醚[17]都已有报道。杯[6]冠醚的衍生化也已起步，并取得一些引人注目的成果。
3.1 杯[6]单冠醚及其衍生物的合成、构象与分子识别性能
    1995年，Ungaro等[18]首次报道了杯[6]冠醚的制备及分子识别性能。他们采用叔丁醇钾作碱，无水苯作溶剂，分别用母体杯[6]芳烃或对叔丁基杯[6]芳烃与四甘醇双对甲苯磺酸酯反应，以42%与36%的产率得到下缘1，4-位桥联的杯[6]冠-5或对叔丁基杯[6]冠-5。有趣的是，在常温下它们都以1,2,3-交替构象存在，但将对叔丁基杯[6]冠-5剩余的酚羟基全部醚化后，构象转变为杯式。对叔丁基杯[6]冠-5的四酰胺取代衍生物对四甲铵阳离子表现出较高的选择性识别能力，其络合常数高达750L·mol-1。
    1999年，陈远荫等[19]系统地研究了在Na2CO3/MeCN或K2CO3/MeCN体系中对叔丁基杯[6]芳烃与多甘醇双对甲苯磺酸酯的反应，得到了一系列的对叔丁基杯[6]冠醚，包括第一例杯[6]-1,3-冠醚和杯[6]-1,2-冠醚。值得指出的是，在K2CO3/MeCN条件下对叔丁基杯[6]芳烃与四甘醇双对甲苯磺酸酯反应所得产物是下沿1,2-及1,3-桥联杯[6]冠-5，而不是Ungaro等报道的在不同实验条件下制备的对叔丁基杯[6]-1,4-冠-5。核磁研究表明，在常温下，上述化合物中对叔丁基杯[6]-1,4-冠-4以杯式构象存在。对叔丁基杯[6]-1,4-冠-3在常温下维持着一种杯式构象到另外一种杯式构象的快速翻转, 这种奇特现象以前未曾发现过。水和氯仿两相萃取实验表明, 其中对叔丁基杯[6]-1,3-冠-3是杯芳烃中首例对二乙胺阳离子具有高选择性识别能力的离子载体;杯芳冠醚不同的位置异构体之间的络合能力有很大差异。
   
            图4 首例杯[6]冠醚

    最近，陈远荫等[20]发现,对叔丁基杯[6]芳烃与多甘醇双氯乙酸酯在K2CO3/干苯体系中反应，可选择性地得到一系列含双酯基的杯[6]-1,2-冠醚。由于以上所得到的杯[6]-1,2-冠醚只以副产物形式少量分得, 这一方法成为制备杯[6]-1,2-冠醚(衍生物) 的有效途径。两相萃取实验表明含双酯基的杯[6]-1,2-冠对碱金属离子的络合能力比普通杯[6]冠醚要强的多，这是由于酯基的引入大大增强对碱金属离子的络合能力。

      
   
          图5 1,2-、1,3-、1,4-桥联杯[6]冠醚

    除此之外，陈远荫等[21]还系统地研究了对叔丁基杯[6]-1,4-冠-4的衍生物的合成与性质。他们通过NaH/二氧六环体系及酯交换反应得到了一系列的杯[6]-1,4-冠-4衍生物。核磁研究表明在常温下，它们均以稳定的杯式构象存在。这一特点对络合离子是非常有利的。两相萃取实验表明,其中一化合物是对锂离子具有高度选择性的离子载体。另一化合物则对钠离子表现出很好的选择性。据我们所知，在杯[6]衍生物中，这种对半径较小的锂、钠离子具有高选择性的主体分子的报道还十分少见。
3.2 杯[6]芳烃双冠醚的合成、构象与络合性能
    由于杯[6]芳烃具有较多酚羟基和构象复杂的特性，杯[6]双冠醚的研究直到最近才取得突破。2000年，陈远荫等[22]首次报道了杯[6]双冠醚：对叔丁基杯[6]-1,4-2,5-双冠-4与对叔丁基杯[6]-1,4-冠-4-2,5-苯并冠-4的合成与络合性能。它们是通过对叔丁基杯[6]-1,4-冠-4在NaH/DMF体系中与三甘醇双对甲苯磺酸酯或苯并三甘醇双对甲苯磺酸酯关环而得到的。络合实验表明它们比单桥联杯[6]冠醚具有更强的络合能力，其中一例对二乙胺阳离子有较好的选择性。
    与此同时， Blanda[23]也报道了两例1，3-4，6-桥联杯[6]双冠醚，它们是通过1，4位有取代基的杯[6]衍生物在NaH/DMF下与三甘醇双对甲苯磺酸酯反应得到的。分别呈杯式及1，2，3-交替构象。络合实验表明，杯式异构体对Cs+有非常好的选择性。有意思的是，尽管均采用三甘醇双对甲苯磺酸酯桥联和相同的NaH/DMF反应体系，由于原料、合成思路与步骤的不同，我们与他们得到的产物的桥联方式完全不一样。这一事实也充分证明了杯[6]芳烃桥联反应的复杂性。

   
      图6 首例杯[6]双冠醚

    遵照合成首例杯[6]双冠醚的思路，陈远荫等[24]合成了一系列[6]对叔丁基杯[6]双冠醚，并推测了它们的可能构象。另外，还发展了一种通过分子内关环合成杯芳双冠醚的方法[25], 即以对叔丁基杯[6]芳烃先与氯乙氧乙基对甲苯磺酸酯反应得到的1,4-二取代物、再分子内关环的方法，得到杯[6]-1,3-4,5-双冠醚；还用杯[6]-1,4-冠-4与双氯乙酰乙二胺反应得到了首例具有软硬结合部位的杯[6]双冠醚[26]，且通过络合实验证明它对碱金属及重金属离子均能很好地络合。
    从以上论述可看出，杯[6]冠醚的研究还不太成熟。从发展趋势来看，合成具有稳定构象和特殊识别能力的杯[6]单冠醚衍生物、杯[6]双冠醚及其衍生物、以及杯[6]三冠醚可能是今后的研究重点。

4 杯[8]冠醚
    尽管杯[8]芳烃的构象比杯[6]芳烃要更复杂，但对杯[8]冠醚的研究几乎与杯[6]冠醚同步，这要归功于Neri及其合作者的出色工作。到目前为止，各种类型的杯[8]单冠醚都已合成。杯[8]双冠醚也有一些报道。大部分的杯[8]双冠醚都可以用对叔丁基杯[8]芳烃与相应的多甘醇双对甲苯磺酸酯一步合成。相对而言, 其合成要比杯[6]双冠醚的合成简单得多。
4.1 杯[8] 单冠醚的合成及络合性能
    尽管早在1994年就有桥联杯[8]芳烃的报道，但直到1996年，Neri等[27]才报道了杯[8]单冠醚(如图7)。他们用多甘醇双对甲苯磺酸酯与对叔丁基杯[8]芳烃在NaH/DMF、THF或Cs2CO3/DMF中反应，得到以1，4桥联为主的杯[8]冠醚。当用K2CO3/Me2CO为反应体系时，三甘醇双对甲苯磺酸酯与杯[8]反应得到的产物较复杂，以1,3桥联为主，但亦有其他桥联的副产物。改用Cs2CO3/Me2CO体系时，得到的却是1,5桥联为主的杯[8]冠醚，及少量的1,4及1,2桥联的副产物。这些结果表明了杯[8]桥联反应的复杂性和对反应条件的敏感性。
    从以上结果可看出，1，3-，1，4-，1，5-桥联的杯[8]冠醚都可作为主产物选择性地合成，唯独1，2-桥联的杯[8]冠醚只是以副产物的形式少量地得到。最近，陈远荫等[28]以K2CO3 / Me2CO为反应体系，用对叔丁基杯[8]与多甘醇双氯乙酸酯反应,成功地选择性合成得到一系列含双酯基的杯[8]-1，2-冠醚。并且，他们还第一次考察了单桥联杯[8]冠醚的液-液两相萃取性能，发现尽管由于其构象比相应的杯[4]，杯[6]衍生物更加活动而使其萃取能力要低一些，但仍然有较强的络合能力，而且还表现出一定的选择性。

   
   
            图7 各种桥联模式的单桥联杯[8]冠醚

    由于杯[8]芳烃的环腔太大，单桥联无法固定其构象。到目前为止，没有关于单桥联杯[8]冠醚构象的报道。
4.2 杯[8] 双冠醚的合成，构象及性质
    早在杯[8] 单冠醚被报道之前，Neri等[29]在1995年就报道了首例杯[8]双冠醚。他们通过1,3,5,7-四取代的杯[8]芳烃与四甘醇双对甲苯磺酸酯在Cs2CO3/THF中反应，得到了杯[8]-1,3-5,7-双冠醚，并且经严格表征后认为它采取的是一种吊篮式的杯式构象。同时，他们还得到另一例杯[8]-1,5-3,7-双冠醚的副产物，这一杯[8]双冠醚采取的构象较为奇特：一条冠醚链为吊篮式，另一条则隐藏于杯[8]的孔穴当中。


            图8 首次合成的杯[8]双冠醚

    Neri等[30]还合成了另几种杯[8]双冠醚：杯[8]-1,4-2,5-、1,4-5,8-、1,4-2,7-双冠醚。它们的合成对反应条件及原料非常敏感。用对叔丁基杯[8]芳烃与三甘醇双对甲苯磺酸酯在Cs2CO3/Me2CO体系中反应也可得到杯[8]-1,4-2,5-双冠醚，当用NaH/THF-DMF体系时，却得到杯[8]-1,4-5,8-双冠醚，二者产率均较低。但是，当用1,4-桥联杯[8]冠醚为原料在Cs2CO3/Me2CO体系中反应，得到杯[8]-1,4-2,5-和1,4-5,8-双冠醚，在KH/THF-DMF体系中则得到杯[8]-1,4-2,7-双冠醚，产率比直接用对叔丁基杯[8]芳烃反应有所提高。
    Neri等[27]还仔细地研究了二甘醇双对甲苯磺酸酯与对叔丁基杯[8]芳烃的反应，在NaH/THF-DMF体系中得到杯[8]-1,5-3,7-双冠醚，并推测其采取弯曲的双杯式构象。络合实验表明这一杯[8]双冠醚的Cs+/Na+选择性高达1400。但当酚羟基被全甲基化后选择性降为67。他们认为，其络合的选择性依赖于杯[8]双冠醚的孔穴大小是否与阳离子的大小匹配。
    从以上论述可知, 比较而言，不仅杯[8]冠醚的种类比较少，杯[8]冠醚衍生物的合成及其性质研究也十分罕见。总体说来，杯[8]冠醚及其衍生物在固定杯[8]构象及主客体络合方面还有很多工作要做。

5 参考文献
[1] Takeshita M, Shinkai S. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68: 1088-1097.
[2] Böhmer V. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34: 713-745.
[3] 胡旭波，钟振林，卢雪然等. 化学通报，1997, (4): 18-23.
[4] 郑企雨, 黄志镗. 化学进展, 1997,(9): 151-159.
[5] Zhong Z L, Chen Y Y, Lu X R. Synth. Commun., 1996, 26 (2): 307-311.
[6] Loon J D, Groenen L C. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113: 2378-2384.
[7] Asfari Z, Nicolle X, Vicens J et al. J. Incl. Phenom. Macro. Chem., 1999, 33: 251-257.
[8] Arduini A, Domiano L, Ungaro R et al. Tetrahedron, 1997, 53: 3767-3776.
[9] Bitter I, Grun A, Toth G et al. Tetrahedron, 1998, 54: 3857-3870.
[10] Casnti A, Pochini A, Ungaro R. Eur. J. Chem. A., 1996, 2: 436-440.
[11] Kraft D, Arnecke R, Böhmer Y et al. Tetrahedron, 1993, 49: 6019-6024.
[12] Pappalardo S, Parisi M. J. Org. Chem., 1996, 61: 8724-8730.
[13] Gattuso M, Notti A, Pappalardo S et al. Tetrahedron. Lett., 1998, 39: 1969-1972.
[14] Caccamese S, Notti A, Pappalardo S et al. Tetrahedron, 1999, 55: 5505-5514.
[15] Otsuta H, Araki K, Shinkai S. Tetrahedron Lett., 1993, 34: 7275-7278.
[16] Chen Y Y, Li J S, Zhong Z L et al. Tetrahedron, 1998, 54: 15183-15188.
[17] Li J S, Chen Y Y, Zhong Z L et al. Chem. Lett., 1999, 88-89.
[18] Casnati A, Jacopozzi P, Pochini A et al. Tetrahedron, 1995, 51: 591-598.
[19] Li J S, Chen Y Y, Lu X R. Tetrahedron, 1999, 55: 10365-10374.
[20] Chen Y Y, Yang F F. Chem. Lett., 2000. 484-485.
[21] Chen Y Y, Yang F F. Tetrahedron. Lett., 2000, 41: 4815-4818.
[22] Chen Y Y, Yang F F. Tetrahedron. Lett., 2000, 41: 1571-1573.
[23] Blanda M T, Farmer D B, Brodhelt J S et al. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122: 1486-1490.
[24] Chen Y Y, Li H B. New. J. Chem., 2001, 25:340-345.
[25] Chen Y Y, Chen Y K. Chinese. J. Chem., 2001, 299-303.
[26] Chen Y K, Chen Y Y. Tetrahedron Lett., 2001, 41: 9079-9082.
[27] Geraci C, Neri P, Piattelli M. Tetrahedron Lett., 1996, 37: 3899-3902.
[28] Yang F F, Chen Y Y. Euro. J. O.rg. Chem., 2001, 365-368.
[29] Geraci C, Piattelli M, Neri P. Tetrahedron Lett., 1995, 36: 5429-5432.
[30] Geraci C, Piattelli M, Neri P. Tetrahedron Lett., 1996, 37: 7627-7630.

杨发福 男，25岁，博士，现从事杯芳烃化学的研究。E-mail:yangfafu@263.net
国家自然科学基金(29772026)资助项目 **联系人
2001-02-19收稿，2001-04-05修回