Abstract 2,3,4-Trifluoronitrobenzene(E) was synthesized from 2,6-dichloroaniline(A) through four steps: (1) diazotization with NaNO₂/HCl,HBF₄ to give 2,6-dichlorophenyl-diazonium borofluoride complex(B); (2)decomposition of B at 155°C to form 2,6-dichloro-fluorobenzene(C); nitraltion in the presence of anbydrous Na₂SO₄ with the formation of 2,6-dichloro-3-nitro fluorobenzene(D); (4) pluosigation by reaction with KF in the presence of 18-crown-6 at 150°C to give the titled product. The overall yield from A reaches 47.9% with 99.0% purity.
Key words 2,6-dichloroaniline, 2,6-dichloro-fluorobenzene, synthesis, 2,3,4-trifluoronitrobenzene
摘要 以2，6-二氯苯胺(A)为起始原料，经四步化学反应合成了2,3,4-三氟硝基苯。A于0～5°C分别与NaNO₂/HCl、HBF₄反应，得到2,6-二氯苯氟硼酸重氮盐(B)，产率88.8%；B在155°C分解,生成2,6-二氯氟苯(C)，产率91.5%；C在无水Na₂SO₄作用下与HNO₃/H₂SO₄在15°C反应90min.，得到2,6-二氯-3-硝基氟苯(D)，产率95.1%;D在18-冠-6的催化下与氟化钾在150°C反应12h，重复套用母液，得到2,3,4-三氟硝基苯(E)，平均产率62.0%。标题化合物E的总收率达到47.9%，纯度为99.0%。
关键词 2,6-二氯苯胺 2,6-二氯氟苯 合成 2,3,4-三氟硝基苯

    2,3,4-三氟硝基苯是医药工业的重要中间体，主要用于合成氧氟沙星和盐酸洛美沙星,它们是日本北陆制药株式会研制的第三代喹诺酮类抗菌药^[1]。2,6-二氯氟苯是合成2,3,4-三氟硝基苯的重要中间体。目前合成2,6-二氯氟苯的方法主要有两种：一是2,6-二氯苯胺经重氮化、氟硼酸化后生成较稳定的2,6-二氯苯氟硼酸重氮盐^[2]，该重氮盐加热至155°C分解^[3]生成2,6-二氯氟苯^[4]；二是3-硝基-1,2-二氯苯与氟化钾反应，再进行氯代而得^[5]。目前，我国所需2,3,4-三氟硝基苯主要靠进口，价格很昂贵。作者根据国内外研究现状，对以 2,6-二氯苯胺为起始原料,经重氮化、分解、硝化、氟代四步反应合成2,3,4-三氟硝基苯的方法^[6-8]作了较大的改进：在氟硼酸重氮盐分解时加入石英砂作缓和分解剂，在硝化时加入无水硫酸钠作吸水剂，在氟代时加入相转移催化剂等。经过改进后，该法具有收率高、纯度高、成本低、三废少等优点。

1 合成原理
   

2 实验
2.1 2,6-二氯苯氟硼酸重氮盐和2,6-二氯氟苯的合成及分析
    将141.0g 40(wt)%氢氟酸加入250mL三口瓶内(装有搅拌器,温度计)，外用冰盐水冷却至0°C，开动搅拌逐渐加入41.7g 98(wt)%硼酸，反应温度不超过10°C,加完后冷却至0°C,供制氟硼酸重氮盐用。
    将302.0g 28(wt)%盐酸，147.0g水,80.0g 2,6-二氯苯胺加入2000mL三口瓶内，外用冰盐水冷却至0°C，充分搅拌待2,6-二氯苯胺溶解后，开始滴加36.2(wt)%亚硝酸钠水溶液，滴加时间为30min。用淀粉碘化钾试纸检测终点，到终点后继续搅拌90min，温度一直保持在0～5°C。然后在剧烈搅拌下滴加上述刚制备好的氟硼酸，大约30min加完,过滤，用冰水、甲醇各洗一次，抽滤，干燥，称重得114.5g白色粉末(B)，熔点为234～236°C(文献[8]值235～237°C)，收率88.8%(文献[6]收率53.6%,文献[7]收率86.0%)。
    将上述所得氟硼酸重氮盐与经盐酸处理过的细石英砂按m(B):m(SiO₂)=1:2混合均匀后加入500mL圆底单口烧瓶内，用蒸馏头连接上直型冷凝器，再接上500mL蒸馏烧瓶，其侧管通入盛有冰水的烧杯中以便回收BF₃。用1000W电炉开始缓慢加热至冒白烟时停止加热，让其自行分解(有时需间歇加热)，最后强热至155°C以上白烟冒尽为止。随时检查冷凝器是否堵塞，收集物料的瓶外用冰水冷却，使其凝固。分解完毕后，用80°C水把冷凝器内物料冲洗下来，进行水蒸气蒸馏，冷却后过滤，用蒸馏水洗三次，得2,6-二氯氟苯(C₆H₃FCl₂)白色结晶66.3g。C收率91.5%，熔点为37～39°C(文献[6]值熔点35°C，收率72.7%；文献[7]值熔点34.5～35.1°C，收率76.0%；文献[8]值熔点35～37°C，收率83.5%)。元素分析实测值(计算值)/%，C 43.62(43.68)，H 1.81(1.83)，F 11.49(11.52)。
2.2 2,6-二氯-3-硝基氟苯合成及分析
    将98(wt)%的浓硫酸153.0g和80.0g 97(wt)%的浓硝酸及无水硫酸钠加入250mL三口瓶内,外用冰水浴冷却,待温度降至15°C以下时,开始滴加60.0g的2,6-二氯氟苯(用电吹风加热使其熔化),加完后于15°C保温反应90min。然后，把反应物倒入冰水中，用水洗至pH＝7，用分液漏斗把有机层与水分开，水层用无水乙醚萃取二次(2×30mL)合并有机层与乙醚，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，蒸馏回收乙醚，剩余物进行减压蒸馏得淡黄色油状物为2,6-二氯-3-硝基氟苯(C₆H₂FNO₂Cl₂)。b.p.88～90°C/0.133kPa(文献[9]值88°C/0.133kPa)。元素分析实测值(计算值)/%,C 34.29(34.32)，H 0.93(0.96)，F 9.01(9.05)，N 6.64(6.67)，Cl 33.72(33.76)。
2.3 2,3,4-三氟硝基苯合成及分析
    取上述得到的2,6-二氯-3-硝基氟苯67.0g与定量的KF、240.0gDMF及催化剂一并加入500mL三口瓶内，开动搅拌加热至150°C，并在该温度下保温反应12h。反应完毕后冷却至室温，抽滤出晶体(KCl、KF)，将滤液进行水蒸汽蒸馏。然后用分液漏斗分出下层浅黄色液体。用蒸馏水洗涤三次，再进行减压蒸馏收集58～60°C/1.066kPa(文献[9]值92°C/2.666kPa)即得2,3,4-三氟硝基苯(C₆H₂F₃NO₂)。元素分析实测值(计算值)/%，C 40.61(40.69)，H 1.09(1.14)，F 32.13(32.19)，N 7.85(7.91)。
2.4 母液套用
    将上述(2.3)水蒸气蒸馏后的反应物残夜加入1000mL蒸馏烧瓶内,进行蒸馏收集90～105°C的馏分为水及少量的DMF弃去；将蒸馏烧瓶内的物料冷却至20°C后，过滤出晶体(KCl、KF)；将滤液放入1000mL烧杯中，加入10g活性炭煮沸20～30min脱色，过滤出活性炭；将滤液加入10g无水Na₂SO₄,干燥10h后，过滤出硫酸钠，所得滤液含有催化剂的DMF直接套用。

	图1 无水Na2SO4用量与2，6-二氯-3-硝基氟苯产率关系

3 结果与讨论
3.1 无水硫酸钠加量与2,6-二氯-3-硝基氟苯产率的关系
    实验操作见2.2,只改变无水硫酸钠加量,分别测得2,6-二氯-3-硝基氟苯的产率图1。
    由图1可知,随着无水硫酸钠用量增加,2,6-二氯-3-硝基氟苯的产率逐渐增大,但当其用量m>6g时增加非常缓慢,这可用硝化反应机理加以解释。
   
        ……………
    由上式可知，无水Na₂SO₄吸收反应生成水，使平衡式(2)向正方向移动，从而增加了NO₂⁺的浓度，增加了硝化反应反应物浓度，使硝化反应向正反应方向移动，因此，提高了2,6-二氯-3-硝基氟苯的产率。当无水Na₂SO₄大于6g时，基本上吸收完反应生成的水，产率达到最大值。m=7g、 m=8g时，2,6-二氯-3-硝基氟苯的产率为95.1%。该步产率与文献[7]产率97.4%接近,与文献[8]产率85.0%相比高出10%。
3.2 催化剂用量与氟代反应产率的关系
    影响标题化合物E总收率的主要因素是氟代反应的收率,而影响氟代反应的主要因素有催化剂选择及用量、KF用量、溶剂的回收套用、反应温度等。
    选择18-冠-6、氯化三乙基苄基铵(TEBAC)为均相催化剂，固定反应温度为150°C，KF用量82.0g,反应时间为12h，其它操作同2.3,分别测得不同用量催化剂时,E的单步反应产率绘于图2。

	图2 催化剂用量对标题化合物E产率影响 A 18-冠-6 作催化剂， B TEBAC作催化剂

    由图2可知：(1)加入相转移催化剂能明显地提高氟代反应的产率；(2)随着催化剂用量增加E的产率逐渐增大，但当m>5g时产率增加非常缓慢,m=5g时,以18-冠-6为催化剂的产率61.0%,以TEBAC为催化剂的产率59.1%；(3)18-冠-6催化效果略优越于TEBAC。这可用相转移催化原理加以解释。由于18-冠-6的空穴大小恰好与K^＋的体积相匹配，18-冠-6套着K^＋，由于电荷吸引，拉着F^-从无机相进入有机相，从而大大增加了KF在溶剂DMF中的溶解度，增大了亲核试剂F^-与反应物的碰撞几率，从而提高了亲核取代反应产率。TEBAC也与其类似，只不过，Q^＋Cl^-＋KF＝Q^＋F^-＋KCl，(Q^＋代表季铵盐TEBAC中的阳离子)，Q^＋F^-从无机相转入有机相，Q^＋与F^-以离子对的形式结合在一起，而18-冠-6套着K^＋使得F^-离子完全裸露，因此后者的亲核能力略优于前者，18-冠-6的催化活性与TEBAC相近。
3.3 KF的用量与氟代反应产率的关系
    选择18-冠-6为催化剂,其数量为5g,反应温度150°C，反应时间12h，其它条件如2.3操作,仅改变KF的用量,分别测得不同用量下的E产率列于表1。

表1 KF的用量与氟代反应产率的关系

KF的用量/g 40.0 50.0 60.0 65.0 70.0 75.0 80.0 82.0 84.0 85.0 E的得量/g 23.8 27.6 29.7 31.1 32.4 33.3 34.0 34.7 35.0 35.1 E的纯度/%* 98.8 99.0 99.2 99.4 98.7 98.6 98.9 99.2 99.1 99.4 E的产率/% 41.6 48.4 52.2 54.8 56.6 58.2 59.6 61.0 61.4 61.8

*用高效液相色谱法测定E的纯度(经面积归一法计算)

    由表1可知,随着KF用量增加,E的产率逐渐增大,但当其用量大于82.0g增加非常缓慢,当用量为84.0g时,E的产率达到61.4%, 纯度达到99.1%。因为增加其中一个反应物的浓度，使化学平衡向正方向移动，而使E的产率增大，当KF用量超过82.0g时，KF的浓度接近最大值，因此，E的产率增加非常缓慢。
3.4 母液套用实验
    为了节约催化剂和溶剂,降低成本,须套用母液。套用母液可充分利用母液中未失活的催化剂及其它原料,由于18-冠-6价格昂贵，选用5.0g进行母液套用实验,其它条件按前述最佳条件。每次实验采用2，6-二氯-3-硝基氟苯67.0g，DMF除第一次加240.0g(253mL)外,其余实验根据前次实验剩余母液体积补加DMF至253mL,实验结果见表2。

表2 母液套用实验结果

D的 加量/g KF的 加量/g DMF的 加量/mL 母液的 加量/mL 18-冠-6 加量/g 回收母 液/mL E的 加量/g E的纯 度*/% E的产 率/% 67.0 84.0 253 0 5.0 160 35.0 99.1 61.4 67.0 84.0 93 160 0 168 35.5 99.0 62.2 67.0 84.0 85 168 0 174 36.1 98.8 63.1 67.0 84.0 79 174 0 162 36.2 99.3 63.6 67.0 84.0 91 162 0 168 34.8 99.2 61.1 67.0 84.0 85 168 0 170 34.6 98.7 60.4               99.0** 62.0**

*用高效液相色谱法测定E的纯度(经面积归一法计算)； **为平均值

    由表2可知，母液可重复使用，经六次连续套用，反应仍能继续进行，氟代平均产率为62.0%，平均纯度99.0%。这与文献[8]所报道收率60.0%及文献[7]所报道收率58.5%，纯度98.6%相近。
3.5 其它因素对E产率影响
    氟代反应属于亲核加成-取代反应，是吸热反应，升高温度能提高产率, 由于溶剂DMF的沸点为150°C，反应温度控制在150°C保持回流状态，反应效果较佳，若再升高温度，需加压，因此反应温度控制在150°C。
    实验发现氟代反应时间对其产率有影响，反应时间越长，产率越高，但为了节省能源，提高生产效率，又能保证反应基本完全，反应时间控制在12h。
4 结论
    本工艺用18-冠-6作相转移催化剂合成了标题化合物，并确定了优化工艺条件：分解反应时加入石英砂作缓和分解剂；硝化反应时加入7g无水硫酸钠作吸水剂；氟代反应时18-冠-6的加量为5.0g，KF的用量84.0g,反应温度150°C，反应时间12h,并连续套用母液。
    在上述优化条件下，标题化合物E的总收率47.9%，纯度99.0%，高于文献[9]所报道总收率37.2%，纯度98.6%及文献[10]所报道总收率30.6%。
    本工艺回收了氟硼酸重氮盐分解后的副产物BF₃(冷水吸收法)；对氟代后的溶剂DMF及催化剂进行回收套用，因此减少了三废污染，节约了原材料，降低了产品成本。这为工业化生产提供了实验数据。

5 参考文献
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崔玉民 男，36岁，硕士，副教授，从事有机合成、光催化研究。安徽省教委自然科学基金资助项目(99JL0162)。 2000-10-16收稿，2000-12-22修回。