Progress in the Synthesis of 1 a,25-Dihydroxyvitamin D3 RUAN Yimin, HU Wenxiang, LU Jianquan#, LI Deyou (Institute of Military Medicine, Headquarter of General Equipment Beijing 100101 #Department of Chemistry, HuBei Normal University Huangshi 435002) Abstract 1 a,25-Dihydroxyvitamin D3 is the metabolic product of vitamin D. This text introduced its recent progress in the synthesis. It includes two parts: conversion of natural steroid and total synthesis. Key words 1 a,25-Dihydroxyvitamin D3 , Natural steroid, Total synthesis 摘要 1 a,25-二羟基维生素D3是维生素D的体内代谢产物。本文对其近年来的合成研究进展作了比较详尽的综述，包括天然甾体合成和全合成两部分。 关键词 1 a,25-二羟基维生素D3 天然甾体 全合成 1 a,25-二羟基维生素D3合成研究进展 阮以旻 胡文祥** 吕鉴泉# 李德有 (总装备部军事医学研究所 北京 100101 #湖北师范学院化学系 黄石 435002) 1966年狄路卡等证明维生素D是一个前体激素，其活性型为1 a,25-二羟基维生素D3。 1 a,25-二羟基维生素D3的作用原理与经典类固醇激素一样，涉及遗传信息的表达。关于存在1 a,25-二羟基维生素D3受体/结合蛋白的靶组织除传统的小肠、骨和肾脏外，还有胰、脑垂体、甲状旁腺、乳腺、胎盘，甚至还可存在于性腺、子宫、结肠、皮肤成纤维细胞、胸腺和腮腺等多种组织。近来，发现1 a,25-二羟基维生素D3可抑制增生并降低白血病细胞分化，它可将白血病细胞分化为单核细胞/巨嗜细胞［1］。另外，它还可抑制一系列其它恶性细胞增生，包括胸腺、前列腺和结肠癌细胞［2-5］。1 a,25-二羟基维生素D3还影响激素分泌。除了影响甲状旁腺和垂体腺激素分泌，还报道有增加胰岛素分泌［6-8］。此外，它还影响免疫系统，抑制T-细胞增生和细胞分裂表达。因而可能有更广泛的作用。 1 a,25-二羟基维生素D3(1)的合成主要有两大类途径。 1 由天然甾体合成 1.1 由胆固醇合成 1985年，Vandewall等基于25-羟基维生素前体(2)(由25-羟基胆固醇经高压汞灯转化而成)出发合成1 a,25-二羟基维生素D3(1)。为保护不稳定的三烯系统，(2)与4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮立体选择性生成(3)。选择性保护(3)的3-羟基官能团，之后烯丙基溴化并用联四丁基胺重铬酸盐氧化生成 (4)。断开甲硅烷基醚，还原，生成三级醇(5)，然后转为(1)[9]。 1.2 由豆甾醇合成 Fürst等介绍了由豆甾醇衍生物(6)生成(1)的几种方法。(6)作为1 a-羟基化C22甾体与作为C4-支链结构单元的砜(7)和(8)或作为C5-支链结构单元的2-丙炔醚(9)反应生成1 a,25-二羟基胆固醇(10) [10]，然后可由(10)合成(1)。 1.3 由麦角甾醇合成 用三唑啉保护它的共轭体系，改造侧链，将3-羟基用对甲苯磺酸酯化，3,5-环化(目的是让羟基化只发生在1 a-位上)。用二氧化硒氧化生成1 a-羟基，环复原，得产物(11)[11]，(11)经还原得产物(1)。 1.4 由岩藻甾醇合成 方法基于将(12)的改造变体转化为24-脱氢胆固醇乙酸酯(13)，然后进一步改造侧链，得到(1)[12]。由于褐藻中蕴含丰富的(12a)，因而该方法简单实用。 1.5 由孕(甾)烯醇酮合成 由C21-构件单元(14)与C5-正膦结构单元经Wittig反应合成(1)[10]。 1.6 由石胆酸合成 原料为1，4-二烯-3-石胆酸(15)。由于该化合物已有羟基支链部分，该合成方法只需引入 a-羟基和5，7-二烯官能团［13］。 1.7 以反式(5E)-25-OH-VD3为原料合成 利用直接氧化法,在N-甲基吗啉氮氧化物(NMO)存在下，在C1位引入羟基.用高压液相色谱分离掉1 a-羟基异构体(17)，在光敏剂四溴萤光素Y(Eosin Y)参与下经汞灯照射(16)，使反式异构体转化为顺式，除保护基得到(1)[14]。 1.8 以维生素D2为原料合成 Andrews等由区域选择性臭氧化裂解维生素D2-二氧化硫加成物制备(1)。在该方法中，加成物脱磺酰基作用得到5，6-反式维生素D衍生物(18)，光照异构化得到5，6-顺式维生素D的衍生物(19)[15]。 在由维生素D2合成(1)的过程中，其支链部分双键的区域选择性裂解可认为是一关键步骤。为达到该目的，需要保护维生素D的共轭三烯系统。前述Andrews的保护方法是使维生素D转变为二氧化硫加成物，但由于一个外亚甲基部分的存在，使A环部分易于氧化，从而降低了环维生素D衍生物臭氧分解的区域选择性。在Takahashi的操作中，由于有相对亚甲基更大分子的BDT基团的存在，使(20)的外亚甲基团氧化被抑制[16]。 由天然甾体为原料合成(1)主要是甾体骨架的结构改造，方法较简单。但大多需由甾体光照开环或异构化转化为VD3前体，这一步收率较低，不易控制，因而存在局限性。 2 全合成 1982年，Baggiolini等首次完整的由1 a-羟基膦氧化物(21)与25-羟基酮(22)缩合手性合成(1)[17]。 A环部分(21)以(D)-香芹酮为原料，过程包括异丙烯基支链在保持构型情况下在C-3位氧化降解，及C-5位外Z-双键二碳支链的构造。 CD环部分(22)则由酮酸不对称合成。 (21)再与(22)在较低温度下进行Wittig-Horner反应，得到的三甲基硅烷基醚，在去掉硅烷基基团后得到(1)。 在Baggiolini之后，以会聚合成为代表的全合成方法层出不穷。会聚合成形似于将维生素D的共轭链切开，形成A环和C/D环两部分，用适当的原料分别合成或改造两个独立的部分，再通过Wittig反应等将之联结起来。其优点是利用高度立体选择性反应生成A环上的1 a-羟基。因此它有较大的灵活性，侧链易于改造，而且有利于合成VD3的各种衍生物。在诸合成方法中，尤其以A环部分的复杂性和灵敏性吸引了较多注意，成为寻找新奇有效合成方法的焦点。 2.1 由3-氯乙酰-4(S)-异丙基恶唑烷合成 3-氯乙酰-4(S)-异丙基恶唑烷和 a-溴代丙烯醛不对称3-羟基丁醛反应，经10步(包括一 a，a-不饱和酯的Heck关环反应)不对称合成A环部分(24)[18]。 2.2 由乙烯基硒化物合成 乙烯基硒化物(25)与三丁基锡氢化物反应环化生成(26)，后者生成(1)A环部分(24)和(23)[19]。 2.3 由重氮酯合成 由非对映选择性重氮酯关环以同手性形式合成一新的A环前体炔化物(28a)和(28b)。其中，(27b)可通过几种催化剂选择性环化[20]。 2.4 由钐金属(Sm)诱导环丙化合成 两种方法合成1 a-脱氧A环前体(36)，都是由钐金属(Sm)诱导环丙化(32-33，34-35)。之后合成A环前体(29)[21]。(29)可用于和Windaus-Grundmann酮(30)经由环维生素D(31)合成(1)。 2.5 由香芹酮合成 由香芹酮合成A环部分(37)，(38)。其中烯丙基氯化物(39)在二价铬作用下与醛(40)非对映选择性的生成醇(41)[22]。 2.6 由3-溴-2-吡喃酮合成 3-溴-2-吡喃酮(42)与二乙双酮(43)在较弱的热量条件下缓慢进行狄阿环加成反应，立体选择性的分离出大量双环产物(44)。它再转化为(1)的直接前体三羟基A环烯丙基膦氧化物(45)[23]。 2.7 由吡喃酮砜合成 吡喃酮砜(46)与乙烯基醚(47)经高度立体控制[2+4]-环加成合成(48)，然后不对称合成A环前体(49e)[24]。 2.8 由手性单酯合成 由手性单酯(50a)化学辅酶方法对映选择合成一含1 a 羟基的A环前体[25]。 2.9 由VD3断裂合成 VD3断裂成A环(51)与CD环(52)部分。然后各自修饰生成A及CD环前体[26]。 2.10 由吡喃酮(S)-乳酸合成 立体化学匹配的吡喃酮(S)-乳酸和Lewis酸(-)-Pr经一高度立体控制的缓慢的狄阿环加成反应生成双二环内酯(53)。(53)高产量得到A环前体膦氧化物(49e)[27]。 由以上各A环的合成可以看出，膦氧化物(21)或等效的二烯醇(54)由于和CD环部分耦合的有效性，受到较多关注。 近年，对1 a,25-二羟基维生素D3又不断有新的发现。如其对神经系统发展的作用[28]，用于癌症的治疗[29]，对尿毒症患者白细胞功能的改善等。相信，对它的研究热情还将持续下去。 3 参考文献 [1] Liu M, Lee M H, Cohen M et al. Genes. Dev., 1996,10:142. [2] Frampton R J, Osmond S A, Eisman J A. Cancer Res., 1973, 43:4443. [3] Peel D M, Skowronski R J, Leung G K et al. Cancer Res., 1994, 54:805. [4] Shabahany M, Buras R R, Davoodi F et al. Cancer Res., 1994, 54:4057. [5] Zhou J Y, Norman A W, Lubbert M et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1990, 87:3929. [6] Normal A W, Frankel B J, Heldt A M et al. Science, 1980, 209:823. [7] Chertow B S, Sivitz W I, Baranetsky N G et al. Endocrinology (Baltimore), 1983, 113:1511. [8] Clark S A, Stumpf W E, Sar M. Diabetes, 1981, 30:382. [9] Vanmaele L D E, Clercq P J, Vandewalle M. Tetrahedron, 1985, 41:141. [10] Fürst A, Labler L, Meier W. Hel. Chim. Acta., 1982, 65:1499. [11] Moriarty R M, Kim J, Penmasta R. Tetrahedron Lett., 1992, 33: 741. [12] Morisaki M, Rubio-Lightbourn J, Ikekawa N et al. Chem. Pharm. Bull., 1973, 21:2568. [13] Ochi K, Matsunaga I, Nagano H et al. J. Chem. Soc. PerkinⅠ,1979:165. [14] Rahul R, Domenick V, Alfred Y et al. Steroids, 1992, 57:142. [15] Andrews D R, Barton D H R, Hesse R H et al. J. Org. Chem., 1986, 51:4819. [16] Minokazu T, Yasumass S. Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67:2494. [17] Baggiolini E G, Iacobelli J A, Hennessy B M et al. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104:2945. [18] Chen C, Crich D. Tetrahedron, 1993, 49:7943. [19] Batty D, Crich D. J. Chem. Soc. PerkinⅠ,1991:2894. [20] Wilson S R, Venkatesan A M, Augelli-Szafran et al. Tetrahedron Lett., 1991, 32:2339. [21] Kabat M, Kiegiel J, Cohen N et al. Tetrahedron Lett., 1991, 32:2343. [22] Hatakeyama S, Numata H, Osanai K et al. J. Org. Chem., 1989, 54:3515. [23] Posner G H, Nelson T D. J. Org. Chem., 1991, 56:4339. [24] Posner G H, Kinter C M. J. Org. Chem., 1990, 55:3967. [25] Kobayashi S, Shibata J, Shimada M et al. Tetrahedron Lett., 1990, 31:1577. [26] Kiegiel J, Wovkulich P M, Uskokovic M R. Tetrahedron Lett., 1991, 32:6057. [27] Posner G H, Carry J C, Anjeh T E et al. J. Org. Chem., 1992, 57:7012. [28] Veenstra T D, Fahnestock M, Kumar R. Biochemistry, 1998, 37:5988. [29] Sanma R, Tiina J et al. J. Cell Biochem., 1998, 70:414. 阮以旻 女 24岁，硕士生，从事药物合成与表征研究。**联系人 2000-10-20收稿，2001-05-23修回