Application of 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-Dioxin-4-one to Organic Synthesis Zhao Weiguang, Chen Hansong, Wang Suhua, Li Zhengming (Institue of Elemento-Organic Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071) Abstract The acetoacetylation of nucleophiles is prosaic but extremely important reaction and is widely used in both laboratory and industrial preparations. The review describes the use of 2,2,6-trimethyl-4H-1,3-dioxin-4-one, the “diketene-acetone adduct” as a safer substitute of diketene. Using this masked acetoacetylating agent, acetoacetylation reactions are generally and nearly quantitative, and the uses of catalyst are not necessary. This review focuses on its applications to organic synthesis during the last decade. Key words 2,2,6-Trimethyl-4H-1,3-Dioxin-4-one, Diketene-acetone adduct, Application 摘要 乙酰乙酰化在有机合成工业中有着十分广泛的应用。双乙烯酮几乎是唯一的乙酰乙酰化试剂。80年代初，人们发现在使用“双乙烯酮-丙酮加成物”，即2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮，进行乙酰乙酰化反应时，反应速度快，不需要催化剂，几乎可以定量反应，是一个优良的双乙烯酮等价物。总结了近几年来2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮在有机合成中的应用。 关键字 2,2,6-三甲基-4H-1 3-二噁烷-4-酮 双乙烯酮-丙酮加成物 应用 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮在有机合成中的应用 赵卫光 陈寒松 王素华 李正名** (南开大学元素有机化学研究所 天津 300071) 亲核试剂的乙酰乙酰化是一个十分重要的反应，它在有机合成和工业生产中有着十分广泛的应用。在亲核试剂的乙酰乙酰化反应中，最常用的乙酰乙酰化试剂是双乙烯酮。双乙烯酮也是最经济的乙酰乙酰化试剂，是合成乙酰乙酸酯和乙酰乙酰胺的工业原料，它在农药、医药、染料、聚合物、食品添加剂等许多方面也有非常广泛的应用，对国民经济具有极其重要的作用。然而，令人遗憾的是几乎没有其它的乙酰乙酰化试剂可以代替双乙烯酮，而双乙烯酮却具有较高的毒性、挥发性和催泪作用，同时由于它还很容易自聚，并且在自聚过程中会迅速放出大量的一氧化碳而引起爆炸，危险性极大。 1952年，Carrol和他的同事利用双乙烯酮和丙酮合成了2,2,6-≡甲基-1,3-二噁烷-4-酮(1)。它在受热或光照情况下可以放出乙酰乙烯酮，是一个很好的双乙烯酮等价物。虽然它的反应活性低于双乙烯酮，但仍不失为一个好的乙酰乙酰化试剂。它几乎可以定量地与亲核试剂反应，合成各种乙酰乙酸酯、乙酰乙酰胺和乙酰乙酸硫酯等化合物(2)[1]，而且不需要催化剂。 此外，它与偶极亲双烯体反应还可以给出六元杂环化合物(3)[2]。 然而，这一点当时并没有被人们所认识，进入80年代以来，它的这种特性才逐渐被化学家们认识，并逐渐引起了人们广泛关注。 尽管这种双乙烯酮-丙酮加成物目前在工业上的应用是很有限的，但由于它无毒，并且化学性质稳定，便于运输和贮存，给有机合成研究带来了很多便利。同时由于它的成本与双乙烯酮相比相差并不大，并且具有更高的乙酰乙酰化效率，在某些特殊的乙酰乙酰化合物的工业合成方面必将产生重要的影响。 我们对2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮的最新的研究进展做一下简要的介绍。 1 一般反应 1.1 亲核试剂的乙酰乙酰化 除了加热使2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)热解制备乙酰乙酸酯的方法外，1996年，Cruciani等还报道了在四氢呋喃中用氢化钠处理炔醇，然后滴加2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮到四氢呋喃溶液中。该反应在室温下进行，收率可达73%[3]。 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮与亚胺的反应是近年来发现合成烯胺(5)的一条十分简便的合成路线。与上面反应不同的是，在该反应中亚胺的氮上带有取代基。它通过二噁烷酮(1)和亚胺(4)在甲苯中回流，在生成乙酰乙酰胺的同时，双键发生了转移，得到了产率很高的N-烯基乙酰乙酰胺(5)[4]。 1.2 卤化反应 有机分子中氟原子的引入一般可以大大提高有机分子的生物活性。1992年，Iwaoka等人将氟在-20°C下滴入2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)的乙腈溶液中，双键被氟加成，得到二氟取代的化合物(6)，进一步用三乙胺处理可以脱去一分子的氟化氢，生成5-氟-2,2,6-三甲基-1,3-二噁烷-4-酮(7)[5]，该化合物可以合成许多其它的含氟的有机化合物。 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)中三氟甲基的引入则是通过N-碘代丁二酰亚胺将5位的氢取代后，在六甲基磷酰胺中用三氟甲基酮取代碘，得到2,2,6-三甲基-5-三氟甲基-1,3-二噁烷-4-酮(9)[6]。 1.3 亚甲基化 二甲基二茂基钛(10)是新近发现的一种很好的羰基亚甲基化试剂，可以使酯、酰胺和许多含羰基的杂环上的羰基亚甲基化。2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)中的羰基在四氢呋喃或甲苯中加热至60°C即可与此试剂反应，使羰基发生亚甲基化，产率为80%[7]。 2 在合成 b-内酰胺中的应用 从2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮合成β-内酰胺的方法较多。最近人们又利用2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)与烯胺(12)反应制备了乙酰乙酰胺(13)，在锰(Ⅲ)或铈(Ⅳ)的作用下，形成自由基，自由基进攻双键关环，得到了 b-内酰胺(14)[8]。在该反应中，当其中一个苯基变为苯硫基甲基时，在关环的同时会脱去一分子苯硫基自由基，从而形成双键。 3 在合成五元环中的应用 3.1用于吡咯环的合成 随着组合化学的兴起，2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮也被引入到固相合成中，Trautwein等先将连接在树脂上的氨基用2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)乙酰乙酰化，然后与伯胺反应得到烯胺酮(15)。烯胺酮再与 a-溴代酮反应关环即可得到3-酰胺基吡咯(16)。在二氯甲烷中用三氟乙酸可将产物从树脂上洗脱，得到纯品(17)[9]。 1998年，Moore等则从2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)出发，利用LDA和六氯乙烷将其6位的甲基氯化用于合成膦酸酯(18)，然后利用Wting-Horner反应与醛缩合生成双键。所合成的含环外共扼双键的1,3-二噁烷-4-酮(19)与胺反应后用叔丁醇钾关环，可以得到吡咯烷-2,4-二酮(20)[10]。吡咯烷-2,4-二酮和它的衍生物是一些抗生素的重要构件。 吡咯烷-2-酮则是一类 g-氨基丁酸抑制剂，Galeazzi等利用手性的烯丙基胺(21)与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)反应得到了手性的乙酰乙酰胺(22)，然后在乙酸锰和乙酸铜的作用下在乙酸中回流导致关环并伴随着双键迁移，得到非对映体纯的关环产物1,3,4-三取代的吡咯烷-2-酮(23)[11]。 3.2 用于呋喃酮的合成 4-羟基二氢呋喃-2-酮的合成方法是将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)在强碱的作用下与氯乙酰氯反应，用硼氢化钠还原羰基，再用氢氧化钠处理变成烯丙醇。后者经不对称环氧化和催化氢化形成二醇，最后经臭氧化和用三氟乙酸处理，即可得到(S)-4-羟基二氢呋喃-2-二酮(24)[12]。 3.3 用于异噁唑的合成 异噁唑(27)的合成可以通过2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)制备乙酰乙酰胺，再与吡咯烷反应得到3-吡咯烷基丁烯酰胺(25)，得到的丁烯酰胺与肟(26)反应关环的方法制备[13]。 4 在合成六元环中的应用 4.1 用于其它6-甲基-1,3-二噁烷-4-酮的合成 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮也可以用于其它6-甲基-1,3-二噁烷-4-酮的合成。例如，将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)与沸点较高的醛在三甲基苯中回流即可得到2位是其它取代基的6-甲基-1,3-二噁烷-4-酮，如：2-叔丁基-6-甲基-1,3-二噁烷-4-酮(29)[14]。 4.2 用于吡啶的合成 由于二氢吡啶类药物对心血管疾病具有良好的疗效和较低的副作用，已经成为心血管药物研制的热点，每年均有许多专利报道。在合成二氢吡啶的研究中，大多数是从双乙烯酮出发的，但近年来2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮也开始用于二氢吡啶合成。例如1995年，Mittendorf分别用(S)-和(R)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮(30)与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)反应，得到的乙酰乙酸酯胺解后，与2-乙酰苯丙烯酯(31)反应发生关环，制备了对映纯的二氢吡啶类化合物(32)[15]。 通过2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)或双乙烯酮和β-烯胺基膦酸酯(33)共热关环的方法，制备了产率极好的3-膦酸酯基吡啶-4-酮类化合物(34)。当吡啶酮的氮上没有取代基时，用三氯氧磷和DMF处理产物，还可以制备4-氯吡啶(35)[16]。而4-氯吡啶则是制备许多具有生物活性的化合物的关键中间体。用类似的方法2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮还可以与1-胺基-1-烷氧基丙烯酸酯反应关环得到吡啶-4-酮，水解酯基，制成酰氯后与胺反应，得到2-烷氧基-1,4-二氢-4-羰基-3-酰胺[17]。这类化合物具有良好的除草活性。 含羟基的树脂在甲苯中与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)反应，使树脂上连有乙酰乙酸酯基。在胺和原甲酸三甲酯中反应24h后，得到氨基丁烯酸酯(36)，所得中间体再在甲苯中与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)回流即可关环得到吡啶-4-酮(37)。该化合物在氰化钾、甲醇和DMF组成的溶液中加热60h，可将吡啶-4-酮解离下来[18]。 4.3 用于吡喃的合成 脱氧和支链的糖广泛存在于植物、真菌和细菌中，其中许多化合物具有杀菌和抗肿瘤活性。从2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮(38)出发，用二异丁基铝或格氏试剂，对吡喃酮的羰基加成为醇，用硼烷进行硼氢化反应后，再用硼酸钠氧化，可以得到很好立体和区域选择性的吡喃糖苷(39)[19]。从2,3-二氢-4H-吡喃-4-酮出发，改用不同的反应条件，还可以得到许多不同的糖苷。 吡喃酮的另一种合成方法是将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)和3-苯基丁酰氯(40)在三乙胺的作用下在甲苯中回流，二者受热分别生成乙酰乙烯酮和烯酮，经[4+2]环加成，得到4位是酯基的吡喃酮(41)，用碳酸钠水解该化合物即可得到4-羟基吡喃-2-酮(42)[20]。 从2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)出发合成二氢吡喃衍生物可以通过两种方法得到。一种是乙酰乙酸酯和取代苄叉丙二腈(43)关环，另一种方法是乙酰乙酸酯与芳香醛缩合后与丙二腈关环得到二氢吡喃(44)。两种方法比较起来，第一种方法产率较高并且没有副产物[21]。 5 在合成内酯中的应用 1995年，Singer等将2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)用LDA和三甲基氯硅烷处理，形成二烯醇酯的形式(45)，然后在手性催化剂的催化下与醛反应，得到了手性的4H-1,3-二噁烷-4-酮(46)(e.e.80～94%)。用硝酸锌和碳酸钾处理手性羟基取代的4H-1,3-二噁烷-4-酮，可以得到手性的β-氧代-d-内酯(48)；如果改用醇或胺等与之反应，则可得到手性的 d-羟基-b-羰基酯或酰胺(47)[22]。 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)也可以与 a,b-不饱和醛或酮(49)进行共扼加成，加成后还原成相应的醇，该化合物热解可以进行分子内关环，得到八元环的 b-酮内酯(50)[23]。 二环内酯的合成方法与单环内酯的合成方法有所不同，它先用环己醇(51)与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)合成乙酰乙酸酯，在三乙胺存在下，与甲磺酰叠氮化合物重氮交换形成重氮乙酰乙酸酯(52)，然后在氢氧化钾的作用下发生断裂，生成重氮乙酸酯(53)。生成的重氮乙酸酯在铑化合物[Rh2{(2S)-mepy}4]的催化下关环得到二环内酯(54)，当环己醇上无其它取代基时，所得产物的顺反比为7:1 。 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)与含双键的醇(55)反应，再用二氯硫酰将所生成酯的2位的碳氯化，所得到的产物与重氮盐反应，得到氯化亚肼(56)。得到的氯化亚肼在二氧六环中用碳酸银处理，经过一个氰胺的中间体(57)，可以关环得到大环内酯(58)和其它副产物[25]。 6 在合成稠杂环中的应用 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮也被用于稠杂环的合成。1997年，Coppo及其同事将2-酰基-3-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-4-甲酸乙酯(59)和2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)溶解于二氧六环中，加入几滴三乙胺，加热回流即可得到三元稠杂环噻吩并[2,3-b;4,5-b']二吡啶(60)。所得到的三元稠杂环化合物在相同的条件下，还可以进一步和2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮反应关环，生成四元稠杂环吡喃并[2,3-b]吡啶并[3',2';4,5]-噻吩并[2,3-e]吡啶(61)[26]。 1998年，Briggini从2-羟甲基噻吩(62)[27]和2-羟甲基呋喃[28]出发合成乙酰乙酸酯，用二氯硫酰氯化后，与重氮盐反应，生成氯化亚肼(63)。该化合物在碳酸银的作用下形成腈基亚胺形式的中间体(64)，腈基亚胺与噻吩环进行分子内关环，一步生成二个新环。 从环N-氰基脒(65)出发与双乙烯酮或2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)反应关环可以得到嘧啶环(66)，然后再与一分子的双乙烯酮或化合物(1)反应关环，是制备二环吡啶并[2,3-d]嘧啶(67)的一条简便方法[29]。 以手性的苯基噁嗪酮(68)作为手性模板与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)共热，得到的乙酰乙酰胺进行叠氮化后，在乙酸铑的催化下可以与亲偶极的化合物进行环加成反应[30]。与之类似的反应还有一些，如采用吡咯烷-2-酮[31]。 7 环加成反应 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)与取代的环戊二烯(69)在甲苯中共热，环戊二烯环上的双键可以和化合物(1)裂解生成的乙酰乙烯酮的碳碳双键发生[2+2]环加成反应[32]。 6位甲基被溴取代的2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(71)与吡喃酮取代的丙二酸二乙酯(70)反应，所得到的新化合物(72)在光照的条件下发生[2+2]环加成，生成四元环。该化合物(73)用对甲苯磺酸或硼氢化钠处理，可以得到不同取代的螺环化合物(74)[14]。 此类化合物的另一个重要的环加成反应是[4+2]环加成反应。1998年，Greif成功地利用乙烯硫酮(75)与2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮(1)进行了[4+2]环加成反应，一步反应得到了3-乙酰基-2H-噻喃-2-酮(76)[33]。 8 结语 2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮作为双乙烯酮的等价物在许多方面可以代替双乙烯酮来进行反应，特别是在亲核试剂的乙酰乙酰化方面，甚至优于使用双乙烯酮。同时由于这种加成物的较高的反应活性、化学稳定性和极低的毒性，因而自80年代以来越来越受到人们的广泛关注。随着人们研究的不断深入，2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁烷-4-酮在科研和工业生产中必将被广泛应用。 9 参考文献 [1] Birney D M, Xu X L, Ham.S. 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