Research Progress of New Types of Pt-Based Antitumor Coordination Compounds Li Wenxian, Zhang Jinchao, Gong Yuqiu, Xiong Chunhua Abstract In this paper, the research progress of several new types of Pt-based antitumor coordination compounds during last 10 years were reviewed. Key words Antitumor medicine, Pt-Based coordination compound. 摘要 铂类抗癌配合物的研究是目前世界的一大热门课题。本文简述了近10年来新型铂类抗癌配合物的研究进展。 关键词 抗癌药物 铂类配合物 新型铂类抗癌配合物研究进展 李文献 张金超 龚钰秋 ** 熊春华# (浙江大学西溪校区化学系 杭州 310028 #浙江丽水师范专科学校 丽水 323000) 癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一。据统计，全世界因癌症死亡的人数每年达600万，在我国约有130万，平均每死亡5人中就有1人死于癌症。所以对癌症药物的研制，便成为世界范围内科学工作者一个十分迫切的课题。 自从1969年卢森堡(Rosenberg. B.)首次报道了顺铂(1)的抗癌活性后[1]，无数科学工作者对铂类抗癌配合物进行了广泛、深入的研究，合成了2000多种铂类抗癌活性配合物，但进入临床阶段的只有二十几种。在世界范围内，进入临床应用的除顺铂外，也仅卡铂(2)一种[2]。另外，还有两种铂配合物的使用在某些国家得到认可，LHDP(Oxaliplatin)(3)在法国和一些欧洲国家用于转移性结肠癌的二级治疗[2]；254-S(Nedaplatin)(4)的使用在日本获得批准[2]。我国在70年代末80年代初，开始有铂类抗癌配合物的研究报道[3,4]，但主要集中在顺铂、卡铂及其类似物的合成、药理和机理等方面，对于新型铂类抗癌配合物的研究报道很少。张金超等合成了一系列二羧酸的混胺铂类配合物[5,6]，并对其活性做了初步研究。这类配合物的研究尚属首次。
在顺铂发现后的很长一段时间里，对铂类抗癌配合物的研究大多是依据Cleare和Hoeschele概括的构效关系来进行的[7]，即改变其平面正方形周围的基团，合成顺铂的类似物。从目前的情况看，这些配合物的活性并没有超过顺铂和卡铂，且仍不能有效克服毒副作用和交叉抗药性等缺点。为了寻找高效、低毒、水溶性好又无交叉抗药性的新型铂类药物，近10年来，科学工作者主要从以下途径进行研究： (1) 将顺铂的非离去基团换上具有生物活性的基团 (2) 合成抗癌机理不同于顺铂和卡铂的配合物 1 具有生物活性非离去基团的配合物 近年来，具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起了人们广泛的兴趣。Denny小组把9-苯亚氨基吖啶(5,6)、吖啶酰氨(7,8)与乙二胺、1,3-丙二胺通过多个亚甲基结合了起来[8,9]。这些化合物作用于对顺铂有抗药性的细胞组时，表现出比目前其他铂配合物更高的活性。并且发现，在吖啶环的4位取代的配合物(8)比2位取代的配合物(7)活性更高。
另外，还有很多类似的工作，如Lippard小组换上了9-氨基吖啶和氯喹酸[10]，溴化乙啶[11]，吖啶橙[12]； Gust等换上了与雌激素受体键合的雌激素[13]；还有的换上了氨基酸，糖，抗锥体虫剂[14,15]。但到目前为止，这类化合物还未进入临床。
2 Pt(Ⅳ)配合物 在铂类配合物的研究过程中，由于顺铂构效关系的原因，前20年基本上是围绕二价铂的配合物来进行的。直到80年代初，为了提高病人的生活质量，人们希望能有一种口服的铂类抗癌药物，四价铂抗癌配合物的研究逐渐开展起来，其中最具代表性的就是JM216(9)。这种配合物可以口服给药，且与顺铂无交叉抗药性。已进入临床Ⅱ期试验。另外，还有两种四价铂配合物，iproplatin(10)和ormaplatin(11)也已进入临床阶段。

对四价铂配合物的抗癌机理已经有一些研究，但还不是很清楚。最普遍的假设认为，四价铂配合物进入人体后，在细胞外被还原成两价铂配合物，然后进入细胞内，与DNA进行结合[16-18]。
对四价铂配合物的动力学也进行了一些研究，在铂(Ⅳ)配合物的八面体结构中，轴向配体与金属离子键合力的大小对反应过程中Pt(Ⅳ)还原成Pt(Ⅱ)影响巨大。对非离去基团不同、轴向配体相同的配合物的研究表明，易被还原Pt(Ⅳ)配合物毒性较大。

3 反式铂配合物
早期的研究表明，反式的铂配合物不具有抗癌活性。然而，现在已经有很多研究小组发现一些反式的铂配合物在体外和体内都存在抗癌活性，有的甚至比相应的顺式配合物还要好。顺铂和反铂的最大区别在于，反铂在动力学上比顺铂活泼，且对减活化作用比顺铂不敏感。因此，在设计反式铂类抗癌配合物时，需要考虑利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性，另外，由于反铂-DNA加合物与顺铂-DNA加合物不同，所以有望利用反铂来克服顺铂的交叉抗药性。
Farrell和他的同事对通式为[PtCl2(L)(L')]的3组反铂进行了比较：(1)L=L',L为吡啶,N-甲基咪唑和噻唑;(2)L是喹啉, L'为RR'SO；(3)L为喹啉, L'为NH3[19,20]。通过对这些反式铂配合物的活性研究，发现他们与顺铂的抗癌活性相当，比它们的顺式构型配合物的活性更好。在对顺铂有抗药性的细胞组用上述反式铂时，发现能够消除抗药性或增加耐药量。
对反式2价铂的研究还有Natile和他的同事合成的Pt(Ⅱ)与吖胺醚的配合物[21]等。另外，对反式Pt(Ⅳ)配合物也有一些报道如trans，trans，trans-一氨-环已氨二氯二羟基合铂[22]。

4 多核铂配合物
早期的铂类抗癌配合物研究局限于单核铂配合物，因为根据早期的抗癌机理及模型研究认为：铂配合物在进入人体后要通过跨膜进入细胞内才能发生作用，但只有小分子配合物才能通过细胞膜，因此对多核的配合物研究很少。
近年来，为了寻找能克服与顺铂有交叉抗药性的新型药物，继反式铂配合物后，多核铂配合物也始见报道。Farrell和他的同事在这一领域显得异常活跃。合成了一系列双核铂的配合物，最常见的如通式为[{PtClm(NH3)3-m}m-H2N-R-NH2-{PtCln-(NH3)3-n}][(2-m)+(2-n)]+(m或n=0-3，R为脂链)[23]，如2，2/c，c(12)显示出相当的细胞毒性，当n=4～6时，此系列对HCT-8及H23肿瘤的治疗效果明显好于顺铂，对AH1125 及H520肿瘤的活性亦与顺铂相当。双核铂配合物在进入人体后将发生水解,产生两份[PtCl(NH3)2(NH2R)] ，它与DNA结合速度比顺铂快得多，结合的Pt-DNA 序列也与单核的Pt 配合物不同。
另外，三核和四核的铂类抗癌配合物也已出现。如三核的BBR3464(13)和四核的DAB(PA-TPtCl)4[24] (14)。在活性研究中发现，它们与顺铂均无交叉抗药性。

5 结束语
在几千种业已合成的铂类抗癌配合物中，只有很小一部分显示了较高的抗癌活性并进入了临床阶段。与七八十年代相比，目前需要设计的第三代新药的主要目的是为了减小毒副作用和耐药性，增加抗癌广谱性和口服给药。近年来的研究已经从抗癌机理入手,突破了原来的构效关系,寻找一些抗癌机理不同于第一、二代抗癌药物的第三代铂类抗癌配合物。总的看来，在上述诸多铂类配合物中，具有两个不同氨基的所谓混胺型铂类配合物往往在同一体系中具有较为优良的抗癌作用，这或许将成为新一代铂类抗癌药物诞生的一个重要方向。

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李文献 男，24岁，硕士研究生，从事贵金属药物配位化学的研究。**联系人
浙江省自然科学基金资助项目(298068)。 2000-05-31收稿，2000-09-30修回。