Polysaccharides and The Controlled Release of Drugs Liu Feng Yu Jiugao (School of Science, Tianjin Univ., Tianjin, 300072) Abstract Beginning from the principles of the controlled release of drug, this article reviewed the use of starch, cellulose, chitin/chitosan, alginate, dextrin etc in the release-controlled pharmaceutics from preparation methods, experiments and influencing factors. Polysaccharides come from nature. Acting as excipients, matrices of microcapsule/microsphere and coatings of microcapsule, Polysaccharides are playing important roles in the speed- controlled and targeted release of drug. Key words Polysaccharide, Controlled release 摘要 本文从药物控制释放的原理开始，从制备方法、方法、实验工作、影响因素等方面回顾了淀粉、纤维素、甲壳素/壳聚糖、海藻酸、糊精等物质的控释制剂用途。多糖类高分子来源于自然，通过作为药片赋形剂、微囊/微球基质、微囊外膜等形式，在药物的速度和靶向控制释放中发挥着重要的作用。 关键词 多糖 控制释放 速释剂 缓释剂 靶向 多糖类大分子与药物的控制释放 刘 峰 于九皋** (天津大学理学院 天津 300072) 药物的使用一直与人类的健康生活息息相关，人们对药物制剂也不断提出新的要求。近年来，随着药物研究的深入、制剂工艺的进步，药物的控制释放越来越受到关注。在一般的方剂中，血药浓度在服药后都会上升至峰值，随后下降并最终衰减至零。但是每种药物都有其治疗浓度范围，浓度过低达不到疗效，过高则会产生毒性。使用适当的控释技术可以只经一次服药就可以在体内长期保持有效的药物作用浓度。有的药物作用于全身，目标区域浓度较低。这样不仅疗效欠佳，往往还对其他组织器官产生副作用。经过设计的药物制剂，释放可以控制在某一特定区域，即实现靶向给药，成为“药物导弹”。这种以药物使用剂量最小、副作用降至最低、疗效发挥最大为目的的药物传递系统(Drug Delivery System，DDS)近年来已经得到了飞速的发展。 一些具有较好控释效果的合成高分子多具有生物积累毒性。许多药剂的制备还要使用各种有毒的有机溶剂或经历有损生物活性的制药过程。多糖类高分子在自然界的蕴含量很大，广泛存在于动物、植物和微生物中，具有很好的生物相容性和完全的可生物降解性。人们很早以前就已经将淀粉等物质应用于药物制剂。而几十年来的研究表明，多糖类高分子在药物控制释放系统中更有着广阔的应用前景。下面就将分类讨论淀粉、纤维素、甲壳素、海藻酸、糊精及其衍生物的药物控释用途。 1 淀粉 淀粉是自然界中含量第二的生物量(biomass)，价格便宜。普通淀粉的性能不能满足控释的要求，在胃肠道中不断溶胀直至崩解释放出药品。所以一般要经过交联、修饰等作用进行改性。淀粉基的药物控释系统有片剂和微球等。 1.1 淀粉片剂的控释应用 淀粉在传统的制药工艺中的角色是药片的赋形剂，它正在并将继续在此领域发挥重要的作用。化工和制药技术的进步使得经过改性的淀粉在药物控释系统中焕发出活力。 交联的直链淀粉被越来越多地用于控制释放的药物赋形剂。它比较容易应用于工业生产，可以包入高活性的核成分，不容易蚀化并有好的持续释放效果。药物释放的过程是药片的外部先形成胶层，胶层随后停止向内扩展而水继续渗透，最终侵入内核并导致药物的扩散溶出。Le Bail等[1]使用磷酸钠交联的高直链淀粉并得到了长达20h的零级药物释放。药片被水渗透后直链淀粉形成双螺旋结构的自装配效应使淀粉纳米微粒聚拢在一起，而交联的膜结构则起到保持溶胀药片完整性的功效从而保证了持续的释放。也有一些研究人员在药片内部包入定量的 a 淀粉酶，通过酶对淀粉的降解作用进一步控制释放。 1.2 淀粉微球[2] 淀粉价格低廉，链上存在广泛的修饰可能性。用淀粉制作的微球具有一定的药物靶向性，良好的生物相容性，理化性质还可以在合成过程中加以控制。控释作用通过淀粉微球的降解发挥。 淀粉微球主要靠在W/O反相乳液交联合成，主要方法有：(1)先在淀粉链上引入一个不饱和的侧链，然后通过此侧链交联。(2)直接采用淀粉链上的羟基交联。微球可以通过三种途径载药，即将微球放入药液中溶胀、在合成过程中包埋和用键合方式挂载。载药淀粉微球得到了广泛的应用，如通过鼻饲实现粘膜定向吸附、口服进行肠内靶向释药和注射治疗血管栓塞等。 此外，热塑性的淀粉还可以制成胶囊控制药物的释放。这种传统的载体有着许多的优点等待去开发。 2 纤维素衍生物 纤维素的各种衍生物一直以来被广泛地应用于药物制剂。用途包括药片赋形剂、包衣、微囊和微球等。 微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)是将纤维素用酸将其部分解聚再精制而成的，具有粘合剂、崩解剂、润滑剂三方面的性质，一般是直接压片作赋形剂，没有特殊的控释效果。在作为共赋形剂提高药物控速释放的释放率时，微晶纤维素的效果要好于淀粉。 羧甲基纤维素(Carboxymethyl cellulose，CMC)是将纤维素的羟基羧甲基醚化的产物，溶于水成粘稠的溶液，加热会成为果冻状。可以经交联制成微球用于口服肠道靶向药剂。Sibel Sungur[3]将羧甲基纤维素用铁离子交联制成小球后再包覆一层羧甲基纤维素钠携带红霉素，通过控制包衣方法和二次交联，在pH值为2时仅有10%的药物被释放，而在pH值为7.4的模拟小肠环境中可以释放出90%，显示出良好的pH响应性。甲基、乙基纤维素在体内与羧甲基纤维素有类似的性质并被更广泛的使用。Lin等[4]在实验中使用溶剂蒸发法制备乙基纤维素微囊，对水溶性氢溴酸芬忒醇的稳速释放起到了良好的效果。塑化剂和共赋形剂的加入对这些微囊基于溶胀扩散机理的控释作用也都有很大影响[5]。 邻苯二甲酸醋酸纤维素(cellulose acetate phthalate，CAP)：是将纤维素的羟基的一部分用乙酸酯化，再用邻苯二甲酸酯化而得。因为邻苯二甲酸的羧基保持游离状态，在中性或酸性环境中不溶但在碱性环境下成盐溶解，所以作肠溶性包衣基质使用。羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)在酸性溶液中几乎不溶，是很好的肠溶性包衣基质。手性的羟丙基甲基纤维素对一些手性药物，如氢氯化心得安(propranolol hydrochloride)的异构体还具有选择释放作用。 3 甲壳素/壳聚糖 甲壳素(Chitin)是一种线性氨基多糖，广泛存在于节足动物类的翅膀和外壳及真菌和藻类的细胞壁中[6]。资源丰富，每年生物合成近10亿吨。壳聚糖(Chitosan)是甲壳素脱乙酰化的产物，具有和粘多糖类似的结构，无毒、生物可吸收。这种阳离子聚合物的伯仲羟基和氨基使其可以和酸反应而溶解，使得药物的透过性在酸性环境比在碱性环境要大，因此壳聚糖/甲壳素控释具有一定的胃靶向性。以壳聚糖/甲壳素为基质的材料在酸性环境下还会形成胶质，这又可以减少药物对胃的刺激性并有助于持续释放。壳聚糖/甲壳素还有许多对人体有利的生物活性，如抗肿瘤作用、免疫佐剂功效和促进组织修复及止血作用等。以壳聚糖/甲壳素为基质的药剂有微球、颗粒、小球/微囊、胶囊和药片各种形式。 Thomas Chandy等近年来进行了壳聚糖小球加载氨苄青霉素[7]、阿斯匹林[8]和铁离子[9]体外释放的研究。小球的制备一般是将壳聚糖溶于醋酸，用针头吹入氢氧化钠-甲醇溶液，多孔球体再在药液中溶胀后干燥完成。载药颗粒用CaCl2交联而成。经过扫描电镜观察，壳聚糖小球表面无孔但球体内部存在微孔。体外实验表明，使用壳聚糖小球可以得到动力学零级的持续释放。Nishioka[10]用甲壳素微球控制顺氯铂氨的释放也取得了很好的效果。 日本Aisero化学公司以壳聚糖为主制造的在大肠内溶解的硬胶囊已经进入了批量生产。此胶囊表面被涂上耐酸并可溶于碱的包衣，所以在水、口腔、胃中均不溶解。在小肠中包衣溶解，到大肠时由于细菌作用胶囊崩解，释放内容物。大肠内蛋白质分解酶的活性比小肠低，是经口服困难的胰岛素等肽类药物的有效吸收部位。这种胶囊因此成为治疗糖尿病、大肠癌、溃疡性大肠炎的疾病的靶向药剂用材料。 4 海藻酸/海藻酸盐 海藻酸(Alginic acid)是从褐藻中提取的一种多糖类化合物，是甘露糖醛酸(Mannuronic acid，后简称M单元)和古罗糖酸(Guluronic acid，后简称G单元)两种单糖以不同组成形成的共聚物。
| 图1 海藻酸(根)的结构
海藻酸钠在遇酸后可以形成海藻酸(胶)。而更被广泛应用的是在可溶性盐的水溶液中加入二价金属离子(通常是Ca2+)后在GG)双古罗糖酸)单元中形成金属配合物，即蛋格结合(Egg Box Junction)[11]。
图2 海藻酸钙凝胶的形成和蛋格结合

这种由二价金属离子“交联”形成的物质以较稳定的凝胶形式存在，具有很好的生物相容性和生物粘连性(粘膜靶向)，凝胶制备方法温和，现在被广泛地应用于药物和生物活性物质的载体。海藻酸盐基质在溶液中会发生溶胀，控制药物释放速度的机理与壳聚糖相似，所不同的是海藻酸钙等二价盐在体内不同pH值环境浸泡的过程中会逐渐发生离子交换成为海藻酸(酸性)或一价盐(中性或碱性)。在小肠的微碱性环境中形成的一价盐可以慢慢溶解，药物可以获得比胃中高许多的释放速率，因此海藻酸类制剂常用于小肠内的pH靶向给药。
海藻酸钠可以直接压片作为赋形剂。海藻酸钠和壳聚糖制成的药片经实验证明具有良好的粘膜粘连性、药物生物利用度，和一定的药物控速释放效果。合适的壳聚糖/海藻酸钠比例更可以使药物的控速释放不受pH环境的影响[12]。
海藻酸盐更多的是被制成微囊。海藻酸钙凝胶粒的制备方法一般是将海藻酸钠溶液通过针头吹入CaCl2溶液。药物的装载途径有两个：(1)成球后在药液中溶胀(2)与海藻酸钠溶液混合，在合成时直接包入。根据情况采用不同的方法。
因为只有GG单元与Ca2+作用，所以海藻酸盐原料中的M/G含量直接影响着产品的性质。G含量越高，交联程度就越大，释放也越缓慢。Shiraishi[13]在海藻酸钙-消炎痛凝胶的实验研究中发现分子量66000、M/G比例0.65的原料效果最好，得到了非常均匀的理想速度释放。在海藻酸盐中掺入不易与Ca2+反应的海藻酸聚丙二醇酯(PGA)还可以将药物的均匀释放调节到理想的速度[14]。当然，控制释放的效果与核心药品和分子量等参数都有关系。产品的干燥过程也对性质有很大的影响：从形态上来看，风干的产品由于自然脱水而收缩严重，冻干产品则维持着很好的球状而且多孔。这些形态的差异自然会影响到药物的释放：冻干产品小球由于多孔和容易解体释放药物的速度要快一些。
载药的海藻酸微囊也存在一些问题，如有时药物在制备时浸入交联剂溶液中，损失严重，导致负载量太小；胶球在溶胀或离子交换后渐渐崩解丧失控释效果等等。除了使用加热的方法进行稳定化外，还可以根据需要于胶球的外面再包上一层或多层膜。作为阴离子型的聚合物，海藻酸盐微球的表面的负电荷为这一设想的实现提供了更加广阔的可能性。
同为多糖类的壳聚糖是一种阳离子聚合物，二者通过静电力的结合可谓天作之和，大大强于表面胶凝镀膜。实验中一般是海藻酸钠溶液滴入CaCl2/壳聚糖混合液中。Hari等[15]使用此方法固定化牛血浆白蛋白和胰岛素。壳聚糖膜使白蛋白的加载率从43%上升至70%，在pH值7.4缓冲液中24h释放率由50%提高到70%；在pH值1.2的酸液中4h无明显释放，但酸处理过的微囊如果再浸泡在pH值7.4缓冲液中，24h内就会放出全部内容物。这表明壳聚糖膜阻止了成球过程中药物的泄漏，也同时降低了凝胶的形成率。所以一旦壳聚糖溶脱(特别是经过酸处理后)，内容物就会在中性环境下以较快的速度释放。这展示了良好的肠道靶向给药性质。Thomas Chandy制备的水蛭素微囊[16]也证明有同样的功效。
聚赖氨酸(PLL)、聚乙烯醇(PVA)等阳离子型聚合物也被用于海藻酸钙的覆膜。Wheatley等[17]在海藻酸钙外依次包上PLL、PVA后通过溶胀加载蛋白质，最后再包上一层PVA。溶胀载药方式和三层膜结构大大提高了蛋白质的载入量，调整成膜物质的浓度可以有效地进行控速释放。一般来讲，海藻酸盐的M比例越高，PLL结合于表面的速度就越快。
此外，果胶(Pectin)，葛兰胶(Gellan)等多糖类物质也都因为与海藻酸类似的凝胶作用而被应用于药物的释放。

5 糊精及其衍生物
糊精是淀粉经水解制成的。直链糊精(amylodextrin，又称极限糊精)作为赋形剂有着很好的粘合性，因此用途一般是压制片剂。Van der Veen等[18]的实验表明纯糊精制成的药片在水中不会崩解，而且可以大大减少掺入药物的突释效应，适当地加大压片压力，在75%药物含量时也可以得到稳定的药物释放[19]。糊精片剂的释放速率还可以用添加易溶的乳糖或疏水的滑石粉进行调节。不过，在制药工业更为广泛应用的，则是糊精进一步制备而成的环糊精。

环糊精(Cyclodextrin，CD)是由6～12个D-葡萄糖分子以 a-1，4甙键连接起来形成的闭合锥筒状结构，毒性很低。常用的 a、b、g-CD分别由6、7、8个葡萄糖单元组成。环糊精通过形成药物的包合物或键合物参与药剂的制备，其中以前者应用最多。
环糊精包合物[20](CD inclusion compound)是指药物分子(客分子)被包含或嵌入环糊精(主分子)的筒状结构内形成的超微粒分散物。小分子根据大小的不同嵌入不同内径的CD，环糊精也可由选择地嵌套大分子的侧链形成包和物。最常用的是内径居中的 b-环糊精。除了天然的环糊精外，近些年来半合成的环糊精衍生物越来越受到瞩目。甲基化环糊精可以进一步提高药物的溶解度、稳定性和生物利用率。羟烃基化环糊精在提供更好性质的基础上，有效地杜绝了β-环糊精经腹腔或静脉注射引起的肾损伤和甲基化环糊精的溶血作用等不良反应。环糊精包合物的制备方法很多，包括饱和溶液法、溶液-搅拌法、研磨法、冷冻干燥法和中合法等等。生成的包和物可以用显微镜观察、化学反应法、薄层层析、X射线衍射红外光谱和核磁共振等方法进行分析鉴别。
环糊精包合物可以改变药物的溶解性，调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度，常被制成栓剂、油膏、微囊、渗透泵片，有良好的药物控制释放作用。其最重要的作用之一是增加难溶药物的溶解度和溶出速度。氨甲酰氮卓/2-羟丙基环糊精包合物经口服给药后，0.5h就可以达到最高血药浓度(片剂1.4h)而且释放量是片剂给药的5.6倍[21]，迅速的释放大大增强了其治疗紧急癫痫发作的效用。葡萄糖基和麦芽糖基 a-环糊精通过形成包合物有效地提高了二羟硼基苯基丙氨酸的溶解度和生物利用度[22]。Ammar[23]的实验表明环糊精包合茶碱不仅可以提高其生物利用度，还使药剂获得了持续释放的性质。也有些包合物主客体难于离解，影响药物吸收。为了提高包合物的生物利用度，还可以通过加入竞争剂促使主客体离解。环糊精包合物中药物在体内吸收的机制如下：
图4 包合物中药物在体内吸收的机制
CD包合物也可以使某些易溶的药物水溶度下降，起到缓释作用。羟丙基环糊精可以作为缓释储库用于鸦片类药物的鞘内给药。上釜兼[24]使用多烷基化环糊精进行水溶性药物吗导敏(molsidomine)的缓慢释放并显著降低了血药峰浓度。三乙酰基 b-环糊精(TA-b-CD)不溶于水，Nakanishi[25]以甲醇作溶剂，用捏合的方法制出TA-b-CD和氟灭酸（FA）的包合物，获得了明显的缓释效果。熊本大学的平山文俊[26]曾对几种环糊精的控释用途作过如下归类：①诸如2-羟丙基 b-环糊精等亲水性CD，可以用作水溶性差的药物(如硝苯吡啶)的速释载体。②多酰基、多烷基的憎水性环糊精在水溶性药物的缓释载体中大有用武之地。③肠溶性的羧甲基乙基β-环糊精衍生物可以成为延释剂载体或对碱性环境敏感的氟基嘧啶、前列腺素E等药物的稳定剂。④亲水性、憎水性环糊精混合后可以获得不同的释放速率。
环糊精还可以用于靶向给药。不易水解的环糊精在胃肠道很难被吸收，但却可以被结肠的微生物群落分解为小分子糖类，因此可以用于结肠的靶向给药。上釜兼人[27]将4-联苯乙酸(4-biphenylyl acetic acid，BPAA)通过酯键或氨基挂载于 a-、b-、g-环糊精上制成前体药物，在胃、小肠、肝匀浆和血液中非常稳定，但BPAA和 a-、g-环糊精的酯键结合物6A-氧-BPAA-CD在盲肠、结肠中1～2h就会释放出95%以上的BPAA。
同羟丙基甲基纤维素类似，手性的环糊精衍生物在不同环境(如pH值)下对对应异构体有不同的释放作用，因此对药物的选择释放及药物的分离、提纯、分析也有着一定的潜在意义。拥有良好生物相容性的多糖类高分子具有许多优异的性质，可以广泛地用于各种口服或植入药物载体，在药物的速度、靶向控制释放中发挥重要的作用。药物的突释可以通过用多糖制片、包囊、覆膜等手段得到有效的控制，而亲水性环糊精则可以成为速释载体。带有羧基的纤维素衍生物、海藻酸盐，带有氨基的壳聚糖和只被结肠微生物分解的环糊精包合物将药物的释放分别定位于胃，小肠和结肠等部位。手性的多糖还有手性释放的功效。很多种类的多糖都具有独特的控释效果，在今后制剂的过程中更可以将数种物质复合使用，成为集短期控制病情、长期定时维持、局部靶向释放等特点于一身的高级剂型。多糖类对人体很少有副作用和积累毒性。与不可再生的石油相比，这种绿色的资源可以说取之不尽；同昂贵的其他生物合成品相比，又可称得上物美价廉。在崇尚回归自然的今天，深入挖掘多糖类高分子的潜力，时尚而又明智。

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刘峰 男，23岁，硕士研究生，从事天然聚合物研究。**联系人
2000-10-23收稿，2000-12-03修回。