Advances in the Research of Organotin Compounds with Anticancer Activity

Yang Pin, Wang Lianhong, Wang Li
(Institute of Molecular Science, Shanxi University, Taiyuan 030006)

Abstract Summarizing the advances in the research of organotin compounds with anticancer activity in vitro and in vivo and discussing the anticancer mechanism of organotin compounds.
Key words Organotin compounds, Anticancer activity, Anticancer mechanism
摘要 综述了具有体外和体内抗癌活性的有机锡化合物的研究进展，并对有机锡化合物的抗癌机理进行了探讨。
关键词 有机锡化合物 抗癌活性 抗癌机理

抗癌活性有机锡化合物的研究进展

杨频 王联红 王丽
(山西大学分子科学研究所 太原 030006)

    有机锡(Ⅳ)化合物抗肿瘤活性的研究可追溯到1929年[1]。1967年，Kanisawa等认为氯化锡对小鼠和大鼠的原发性肿瘤无效[2]。但在1972年，Brown [3]发现，通过食物或注射给药， 醋酸三苯基锡Ph3 SnOOCCH3能抑制小鼠的肿瘤生长，而氯化三苯基锡则不能。1972～1977年间，荷兰学者研究了大量的有机锡化合物，但未发现有进一步筛选价值的化合物[4]。他们继续深入研究，最终发现两个有机基团配位的锡化合物，如锡氧化物(R2SnO)，锡氢氧化物[SnR2(OH)X]等有抗肿瘤活性，并查明它们都含有或水解能产生锡氧键[5]。1980年，Crowe[6]等又发现了一些有机锡化合物具有较好的抗癌活性，从此，关于有机锡抗癌活性的研究成为继顺铂之后又一极为活跃的热点。到1989年，美国国家癌症所(National Cancer Institute)对2000多种有机锡化合物进行了抗癌活性测定，结果表明，48%的二烃基锡衍生物和50%的5，6配位有机锡化合物对P388淋巴细胞性白血病有抑制作用[7-9]。据Gielen报道，某些有机锡化合物的抗癌活性要比目前临床使用的顺铂高100倍以上[10]，甚至有些抗MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)的活性与丝裂霉素(Mitomycin )C相当。
     抗癌活性是用患癌动物给药后的存活时间(T)与未给药动物(对照组)的存活时间(C)的比值来衡量。若T/C≥120%，则认为该化合物具有抗癌活性，T/C值越大，活性越高。抗癌活性也常用IC50或ID50值(ng/mL),即肿瘤细胞半致死率的剂量浓度来表示, IC50或ID50值越小，活性越高。现就具有实验抗癌活性的有机锡化合物研究近况简述如下。
1 抗癌活性有机锡衍生物的类型
1.1类似顺铂(Cisplatin)结构的有机锡化合物
  
    图1 顺铂类抗癌药物的结构
  
    图2 与顺铂结构类似的二烃基锡衍生物的结构
    1969年Rosenberg发现了顺氯氨铂(顺铂)具有广谱且较高的抗癌活性。尔后，人们又相继发现四氯二氨合铂也具有抗癌活性。但由于顺铂类药物(见图1)毒性较大，即使在低剂量下也会使人恶心、呕吐，对人的肾脏也会造成一定的损害，且有些癌细胞对顺铂有耐药性。人们希望通过寻找新的金属类配合物达到降低毒性，提高抗癌活性的目的。动物实验表明，与顺铂结构类似的二烃基二卤化锡(Ⅳ)配合物对P388淋巴细胞性白血病有明显的抑制作用[11](见图2)。
    实验结果表明，以上化合物的使用剂量为6.5～400mg/kg时,T/C值为123%～180%不等,有机基团R为乙基(Et)和苯基(Ph),X为溴的配合物比同类化合物具有更高的活性。虽然这些配合物的T/C值比顺铂(200%)要低，且不具广谱抗癌活性，如对B16黑素瘤,L1210白血病，Lewis肺癌,CD8F1乳腺癌和38结肠癌均无抑制作用，但是，它们的肾毒性低于顺铂，且Atassi[12]发现Et2SnCl2.Pbi和Ph2Sn2Cl2.tmphen对肾腺癌有很好的抑制作用，其T/C值分别为218%和173%。此类配合物的配体绝大多数是双齿配体，这是为了保证形成的配合物具有同顺铂类似的含顺式两个卤素的八面体结构。
    Crowe[11]等报道了[R2SnX2(c0007208.gif (206 bytes))]型络合物的抗肿瘤活性筛选结果。从大量实验中发现分子的稳定性与抗肿瘤活性之间的关系，即仅当双N配体(c0007208.gif (206 bytes))与[R2SnX2]形成不很稳定的络合物才具有活性，而Sn—N平均键长2.39Å(0.239nm)是一分界线，只有当Sn—N平均键长不小于2.39Å时才有活性。国内厦门大学胡盛志,华侨大学万嘉铸等经多年研究,提供了Sn—N平均键长的最佳纪录为2.50Å[13]。他们发现2-(2-吡啶基)-6-甲苯并噻唑,2-(2-吡啶基) 苯并噻唑和2-(2-吡啶基)-5-甲苯并噻唑的二氯二乙基锡络合物对P388白血病有很好的抑制作用,前两种配合物的抑制率分别为99%和97.4%[14,15]。
1.2 类似卡铂(Carboplatin)结构的有机锡化合物
    继顺铂进入临床之后，人们相继开发了新一代顺铂类药物即卡铂，螺铂和异丙铂[13,16]。(如图3)卡铂，又名碳铂，已运用于临床。它们的共同特征是引入亲水性基团，从而在维持广谱活性前提下极大降低了肾毒性，但骨髓毒性有所提高。
  
        卡铂(Carboplatin)         螺铂(Spiroplatin)          异丙铂(Iproplatin)
    图3 新一代顺铂类药物的结构
    有人已制备了类似于Carboplatin的含有Sn—O键的有机锡化合物1和2[17],并对其抗癌活性进行了研究，结果发现对L1210白血病无活性，但对MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌) 却有很好的活性。
    Gielen等[18,19]合成了一系列含Sn—O的衍生物3,4,5,6,7,8,9,发现它们都有很好的抗癌活性(见表1)。他们通过比较一系列2,6-吡啶二羧酸二烃基锡[C5H3N(COO)2SnRR']化合物,得出结论:当RR'为正丁基(n-Bu)时化合物生物活性最高[20-23] (见表2),这与前面提到的与顺铂结构类似的二乙基和二苯基有较高活性不同。为提高此类化合物的水溶性，以提高其活性，Gielen等将其转变成它们的卤化四乙基胺的加合物[C5H3N(COO)2SnRR'X](-)NEt4(+),发现活性反不如原来。

  
  

表1 几种化合物抗MCF-7和 WiDr的活性
化合物 ID50值/ng .mL-1 化合物 ID50值/ng .mL-1
MCF-7 WiDr MCF-7 WiDr
1 63 121 6 47 186
2 60 302 7 75 54
3 60 106 8 28 72
4 76 349 9 178 356
5 52 277 Cisplatin 850 624
 
表 2 2,6-吡啶二羧酸二烃基锡[C5H3N(COO)2SnRR'H2O)] 抗MCF-7和WiDr的活性
RR' ID50值/ng .mL-1 RR' ID50值/ng .mL-1
MCF-7 WiDr MCF-7 WiDr
n-Bu2 60 106 PhiPr 402 1169
(p-MeO-Ph2)2 4930 15800 PhnBu 761 3705
Ph2 170 372 PhiBu 121 831
PhMe 2187 3283 Ph(PhCH2) 2910 10995
PhEt 918 4046 Ph(tBuCH2CH2) 50 161
PhnPr 223 1094 Ph(PhMe2CCH2) 140 106

1.3 水溶性有机锡化合物
    一般认为金属配合物的肾毒性与其水溶性有关。水溶性增大，则其毒性会相应降低。最近Gielen等[24-29]用RR'SnO与R"COOH以1:2(Equ[1]) 和1:1(Equ[2])的摩尔比分别进行反应得两种不同构型的化合物10和11,都具有比Cisplatin好的抗MCF-7和WiDr的活性。

  RR'SnO+2R"COOH ——>H2O+RR'Sn(OOCR")2 (1)
4RR'SnO+4R"COOH ——>2H2O+{[RR'SnOOCR"]2O}2 (2)

   
    Gielen等合成了一系列取代水杨酸二烃基锡化合物{[X-Y-OH-C6H2COOSnR2]2O}2[31-33], 结果表明当R为正丁基(n-Bu)时,化合物生物活性最好,这可能是n-Bu2Sn的衍生物在水中的溶解度较高的缘故[29,30]。在所有化合物中，5-甲氧基水杨酸的有机锡化合物活性最高[31-33](见表3)

表3 几种取代水杨酸二正丁基锡化合物{[YC6H3(OH)COOSnBu2]2O}2抗
Y ID50值/ng .mL-1 Y ID50值/ng .mL-1
MCF-7 WiDr MCF-7 WiDr
5-CH3O 29 122 4-NH2 42 330
3-CH3O 45 323 5-NH2 38 316
4-CH3O 190 1794 5-COOH 41 190
3-CH3 44 330 5-F 46 256
4-CH3 51 316 5-Cl 31 280
5-CH3 90 337 5-SO3H 47 107
Cisplatin 850 624 Mitomycin C 3 17
Doxorubicin 63 31 Etoposide 187 624

    基于n-Bu2Sn的衍生物活性最高这一事实，Gielen 等还系统合成了一系列取代苯甲酸二正丁基锡化合物[77-80](见表4)和单、双、三、四、全氟代苯甲酸的二正丁基锡化合物[34-36] (见表5)。结果表明，二氟取代的锡类化合物活性最高，其抗MCF-7活性与丝裂霉素C相当，ID50值(ng/ml)为3～11。
    Gielen等发现对于此类化合物,摩尔比4:4产物的活性比1:2单体化合物好[37],原因可能为前者容易水解成具有活性中心的RR’Sn2+组分,而易受DNA的亲核进攻所致。
    除此之外，Gielen等[38]还发现了C6H4(OH)CH=NOH:R2SnO为2:3(3)的缩合产物也具有较好的抗MCF-7和WiDr的活性，相应ID50值(ng/ml)分别为67，215(n-Bu2SnO)与9，121(t-Bu2SnO)
2C6H4(OH)CH=NOH+3R2SnO→[C6H4(OH)CH=NO]2SnR2(R2SnO)2+H2O        (3)

表4 取代苯甲酸有机锡化合物(X,Y,Z-C6H2COO)2SnnBu2的抗MCF-7和WiDr的活性

X Y Z ID50值/ng .mL-1
MCF-7 WiDr
H H 2-F 74 242
H H 3-F 63 197
H H 4-F 90 309
2-OH H H 541 2974
4-OH H 3-CH3O 44 82
3-CH3O 4-CH3O 5-CH3O 84 356
2-CH3O 3-CH3O 4-CH3O 93 398
2-CH3O 4-CH3O 5-CH3O 132 368
H H 2-OCOCH3 283 2495
H H 2-NH2 60 259
H H 2-NHCH3 125 507
H H 2-N(CH3)2 174 1959
H H 2-NHPh 138 819
H H 2-NHCOCH3 125 787
2-CF3 H 5-CF3 48 176
3-NH2 4-CH3 H 98 349
2-OH 3-CH3 6-i-Pr 57 280
  
表5 氟取代苯甲酸类有机锡化合物{[(FnC6H5-nCOO)(n-C4H9)2Sn]2O}的抗MCF-7和WiDr的活性
取代基 ID50值/ng .mL-1 取代基 ID50值/ng .mL-1
MCF-7 WiDr MCF-7 WiDr
2-F 91 330 2,3,6-F3 13 200
4-F 81 360 2,3,4,5-F4 35 250
2,3-F2 9 120 F5 44 214
2,5-F2 7 277 Cisplatin 850 624
2,6-F2 3 174 Mitomycin 3 17
3,5-F2 11 172      

    另外, Gielen 等发现取代的三苯基锡羧酸盐[39,40]具有更高效广谱的抗癌活性(见表6),其中一部分产品的抗MCF-7与WiDr活性与丝裂霉素 C相当,已申请了专利[75]。

表6 三苯基锡羧酸盐的抗MCF-7与WiDr的活性

  化合物 ID50值/ng .mL-1
MCF-7 WiDr
2-CH3O-C6H4CO2SnPh3 16 15
4-F-C6H4CO2SnPh3 15 14
2,3-F2C6H3CO2SnPh3 17 24
3,5-F2C6H3CO2SnPh3 18 17
2,4,5-F3(CH3O)3C6H2CO2SnPh3 16 15
2-OH-5-Cl-C6H3CO2SnPh3 11 18
2-OH-5-NH2-C6H3CO2SnPh3 14 17
2-OH-5-CH3O-C6H3CO2SnPh3 6 15
2-OH-5-SO3H-C6H3CO2SnPh3 100 131
2-OH-3-CH(CH3)2-5-CH(CH3)2-C6H3CO2SnPh3 8 13
Cisplatin 850 62
Mitomycin C 3 17

    Gielen等还合成了一系列二氟取代苯甲酸的三丁基锡化合物, 发现其活性远远低于相应的三苯基和二丁基锡衍生物[76]。
1.4 其它类型有机锡化合物
    近几年来,人们为提高有机锡化合物的抗癌活性进行了多方面的探索,主要是从两方面考虑：一是提高生物利用度，将药物分子经载体直接送入肿瘤细胞中；二是以药物分子或具有生物活性的分子作为配体，引入到配合物中，以期发挥协同抗癌作用。
    Gielen等合成了一系列有机锡环糊精包合物[41]和有机锡甾体新药[42,43],既保持了配合物的抗癌活性,又缓解了令人难以忍受的毒副作用。由于卟啉容易在肿瘤细胞内富集,可用作药物载体以提高药物的选择性。Wissel等[44]合成了含锡卟啉化合物(SNPP)，对移植MEL瘤小鼠实验表明,SNPP不仅具有调节血红素加氧酶至正常水平的作用,且可降低因肿瘤引起增高的P450值，使血红素恢复到正常水平。
    1982年，Barbieri等[45]发现甘氨酰甘氨酸的有机锡衍生物R2SnL2具有抗癌活性。1985年，Huber[46]等又发现胱氨酸、青霉胺的有机锡衍生物R2SnL2对P388淋巴白血病有较好抑制作用。同时，Huber发现三烃基锡氨基酸的衍生物，以及含S的氨基酸类衍生物，如6-巯基嘌呤和3-thiopropanoic acid的二烃基锡衍生物也具有一定的抗P388白血病活性。1986年，Gielen 等[47]发现Cortexolone (11-脱氧皮甾醇)，Pyridoxine(维生素B6)的二丁基锡衍生物对P388，P815及L1210三种白血病的IC50值(nmol/L)分别为6,36,44和15,19,17。近年来，又有人合成了一些具有抗癌活性的磷酸核苷化合物和二肽的有机锡衍生物[48,49]。国内，胡盛志等[50,51]发现抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)和Et2SnCl2Phen反应制得的Et2SnCl(Phen)(5-Fu),大大增强了原产品的抗癌活性。东北师范大学的潘华德等[53,54]合成了一系列有机锡甾醇化合物及碳环醇化合物，都具有很好的活性。
2 有机锡化合物体内抗癌活性的研究
    Gielen等[55]对那些体外抗癌活性强的有机锡化合物进行了小鼠体内毒性和患癌小鼠体内抗癌活性的筛选(如表7)。化合物1，2，3，4，5分别代表TPSS(2-OH-5-SO3H-C6H3CO2SnPh3),TPAS(2-OH-5-NH2-C6H3CO2SnPh3), TPFB(4-F-C6H4CO2SnPh3), TBDFB(2,6-F2C6H3CO2SnBu3), DBDHB({2,5-(OH)2C6H3CO2Sn Bu2]2 O}2)；化合物6和6’为Cisplatin，7为Carboplatin。
    实验结果表明,在小鼠最大可忍受剂量(MTD)条件下,一次给药后, TPSS, TPAS, TPFB, TBDFB对小鼠结肠癌26不显示什么活性,其GDF<1, VT/VC>0.6。而DBDHB则显示了很强的抗癌活性，其GDF>1，VT/VC=0.43,比其它化合物VT/VC值低1.5～2倍。用TPSS，TPFB，TBDFB，DBDHB处理后，患癌小鼠寿命延长率(T/C)都达到了111%。但是，所有药物处理过的小鼠都显示了大的体重减少量(MWL)，当然，由于患癌引起体重减少只是其中一个理由，因为间隔一周后，人们试图二次给药DBDHB，发现药物毒性太大不能继续实验。

表7 部分有机锡体内抗癌活性筛选结果
化合物 GDF VT/VC(days) MeanTDT MLS T/C MWL/%(days)
对照组       20 100 11.7(7)
1. 5mg/kg 0.43 0.80(3) 3.1±1.2 22 111 14.7(7)
2. 8mg/kg 0.38 0.71(7) 4.4±1.5 20 100 18.5(5)
3. 6mg/kg 0.36 0.67(10) 4.3±2.3 22 111 18.9(7)
4. 5mg/kg 0.02 0.87(3) 4.2±1.9 22 111 7.9(7)
5. 6mg/kg 1.18 0.43(3) 3.1±0.8 22 111 18.7(4)
6. 5.5mg/kg 0.18 0.73 5.9±1.5     0.9(1)
6. 9mg/kg 0.66 0.39 5.3±1.3     8.8(7)
7. 90mg/kg 1.00 0.52 5.8±1.6      

GDF：表示经药物处理后,肿瘤细胞增倍生长延迟系数
GDF=(TDTtreated-TDTcontrol)/TDTcontrol
VT/VC：药物处理后小鼠肿瘤体积/对照组小鼠肿瘤体积
TDT: 肿瘤细胞增倍生长所需时间
MLS：患癌小鼠平均寿命
T/C：患癌小鼠寿命延长率 T/C=(MLStrdated/MLScontrol)×100%
MWL：与第一天相比,患癌小鼠体重最大减少量

    总之，虽然许多二烃基、三烃基有机锡化合物对MCF-7，WiDr的体外抗癌活性远远强于Cisplatin，但只有DBDHB在一定剂量范围内体内抗癌活性与Cisplatin相当。原因可能是低分子量的二烃基、三烃基有机锡化合物对动物体的免疫系统有副作用，而白血病(P388或L1210)是一种损害免疫系统的癌，在有对动物体的胸腺(免疫系统的一部分)细胞产生毒害作用的有机锡存在下，不利于动物体的抗癌能力。因此，Sherman[56]建议用低毒的长链烷基，芳基，环烷基或具有生物活性的有机锡基团(如嘌呤、核酸、糖类、维生素等)代替短链烃基锡，可能会降低毒性，得到更高的活性。
3 有机锡化合物的抗癌作用机理
    有机锡化合物在抗癌机理上同顺铂一样，是以DNA为其作用的主要靶分子，但与DNA作用的模式却不同。顺铂在生理条件下，两个顺氯原子首先离去，可与DNA同股链上的碱基(G)-N7结合，形成GG结合方式，从而阻止了DNA的复制，使癌细胞无法繁殖，抑制细胞有丝分裂。此外， 顺铂还可通过链间以及DNA-蛋白交联方式作用，其细胞毒作用与DNA—DNA链间交联有密切关系. 研究还发现反式顺铂分子与DNA结合多于顺式，因此，有人认为DNA交联只反映细胞毒作用，不反映抗肿瘤作用。Crowe等[11]报道R2SnX2L2的抗癌活性与Sn-N键的键长有关，这表明在形成Sn-DNA配合物之前， 配合物的解离可能是关键的一步，配体的作用只是将活性组分运送到适当的部位，然后通过缓慢的水解作用释放出R2Sn++。化合物水解太快或太慢都会使活性降低。一般认为，R2SnX2L2中，双氮配体可能为离去基团，即配合物在生理条件下可能通过双氮配体离去后与DNA作用，进而干扰DNA的模板作用，妨碍DNA的复制。山西大学分子科学研究所首次对R2SnCl2和R2SnCl2(Phen)类化合物与核苷酸的配位作用进行了研究[63,64,73,74],得出如下结论:由于锡(Ⅳ)为一硬Lewis酸，它有着与铂(Ⅱ)不同的配位化学性质；R2SnCl2(Phen)类化合物的双氮配体并未离去，仅通过磷酸根氧原子取代其中一个顺氯原子，形成畸变的八面体结构。对于简单的四配位R2SnCl2， 和六配位 R2SnCl2(Phen)类化合物，进入生物体内后经历水解，运送，跨膜等过程，仅与DNA的磷酸基团结合，而难以与DNA的碱基氮键合。而且有机锡化合物在水溶液中极易水解，特别是R2SnCl2在生理条件下极易水解为R2SnO，很难达到靶分子DNA。因此，我们认为在有机锡配合物设计合成时，必须力求软化中心原子锡，使其易与碱基氮键合，或者寻找强螯合配体使其与金属锡原子形成稳定的配合物，尽量减少运输过程中的水解，使其能安全到达靶分子DNA并与之发生键合作用，从而造成DNA难以恢复的损伤，以达到提高抗癌活性的目的。
   
    人们一度认为有机锡的抗癌作用主要取决于R2Sn ++[57]，即由二烃基衍生物水解后的R2Sn ++与癌细胞的DNA作用而达到抗癌目的，但有许多不存在或水解得不到R2Sn ++ 组分的有机锡化合物也具有很好的抗癌活性，如化合物12能抗Sarcome180肿瘤[58]，化合物13有抗B16黑色素瘤和3T3纤维细胞瘤活性[59]，化合物14能抗KB细胞[60]。Atassi[61]指出，已进行抗癌活性测定的有机锡药物水溶性低可能是提高活性的一个障碍。但水溶性较好的二烃基锡化物15对P388白血病并无抗癌活性[62]。这一切表明，有机锡的抗癌活性可能存在多种作用机制。
4 结语
    短短十几年内，人们系统合成了一系列有机锡化合物，并对多数化合物进行了抗癌活性筛选。一些学者[69]还利用目前药物合成上常用的QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship)方法从理论上定量估计有机锡化合物的结构与抗癌活性之间的关系。迄今得出的共识性结论是: 亲水性强的化合物和亲脂性强的化合物都没有很好的活性。只有那些介于二者之间的化合物更有希望成为好的抗癌药物；有机配体对化合物亲水性和活性都有一定影响。这个结论与活性筛选结果相符。根据我们提出的“两极互补原理”，[70-72]只有当化合物的活性中间体能与DNA形成“多点挂钩，柔顺契合，最大成键”时，才能使药物分子有效地与DNA形成稳定的键合，从而造成DNA难以修复的损伤，发挥其抗癌作用。因此，在设计合成有机锡化合物时，必须对它的配位特点，与DNA的作用机制及水解机制进行认真分析，进而设计合成出具有广谱、高效、低毒、抗癌活性强的有机锡新配合物。
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杨频 男，教授，博士生生导师, 从事生物无机化学和结构无机化学研究。
国家和山西省自然科学基金资助项目。