Cao Xiaoping, Yang Yuying, Guo shu
(National Laboratory of Applied Organic Chemistry,
College of Chemistry and Chemical Engineering, Lanzhou University, Lanzhou 730000)

Abstract The recent discovery of several potent antitumor antibiotics containing enediynes or analogues and models of enediyne has pushed the exploration of enediynes to the forefront of chemical and biological research. Not only their unique structural features, But the most fascinating aspect is their unprecedented mechanism of the cleavage DNA that originates from the chemical reactivity of the enediyne moiety. Novel and more efficient approaches to the enediyne functionality were also discussed.
Key words Enediyne, Structure, Mechanism of Activation, Synthesis
摘要 介绍了含有烯二炔骨架结构的天然产物及其类似物研究工作新进展。该类化合物是目前所知的抗癌抗菌功效最强的化合物之一，其独特的结构，在成环过程中产生的双自由基裂解DNA的作用机理，以及新颖的合成方法是目前化学和生物学研究的热点课题。
关键词 共轭烯二炔 结构 作用机理 合成

曹小平^** 杨宇婴 郭 术
(兰州大学化学化工学院，应用有机化学国家重点实验室 兰州 730000)

    大自然是位神奇的艺术家，它用许许多多复杂并具有生物活性的天然物质装扮世界，其中一些奥秘被科学家揭开后，便引起了人们的极大关注，并成为该研究领域的前沿课题，含有共轭烯二炔骨架结构的抗癌抗菌素类化合物就是一例。
    60年代，共轭烯二炔类化合物就已被合成^[1]。70年代，Bergman研究了共轭烯二炔类化合物的成环反应，认为是先通过芳基双自由基中间体, 再获得两个氢原子的机理进行的，但在当时并未应用于生物学或药理方面的研究^[2]。1985年，Edo等发现了新制霉菌素(neocarzinostatin NCS )具有抗癌抗菌的功效，它含有烯二炔新骨架结构^[3]，但并没引起人们的重视。时至1987年，Lee M D和Golik J小组发现了天然产物calicheamicins和esperamicins具有抗癌抗菌的生理活性，它们的结构中都带有共轭烯二炔骨架^[4]，在以后的研究中，陆续发现了具有该功效的含共轭烯二炔结构特征的天然产物：dynemicin，kedarcidin chromophore，C-1027 chromophore类等。
    虽然具有共轭烯二炔结构的天然产物是目前所知的抗癌抗菌功效最强的化合物之一，但因其不稳定且具有毒性，很少被应用于临床。因此如何设计并合成出具有良好生理活性，稳定低毒，可应用于临床的化合物，目前是化学工作者追逐的目标，其中中心部位共轭烯二炔骨架结构的构筑方法更是引人瞩目，已有多篇文献报道，我们也将在文中详细介绍。
1 含有共轭烯二炔结构的天然产物及其作用机理
    图1所示的天然产物calicheamicins (1)和esperamicins (2)分别是从Micromonospora echinospora ssp calichensis和Actinomadura verrucosospora培养液中分离得到的共轭烯二炔类抗菌素；dynemicin (3)是从Micromonspora chersina培养液中分离得到的紫色抗癌抗菌素，其绝对构型已由波谱及X衍射确定；Kedarcidin chromophore (4)是从Actinomycete中得到的；C-1027 (5)是从Streptomyces globisporus C-1027中分离出来的。早在1965年 Ishida等就从streptomyces carzinostaticus var F-41 中分离出新制霉菌素[neocarzinostatin NCS (6)]，至1985年其生理活性才被Edo发现。这些天然产物的结构特征是共轭烯二炔骨架拥有可以摧毁生物目标的能量，但在激活前被有效地控制着；糖片段—作为导航系统携带致命的弹头到达预定的目标DNA；硫醚键—起着启动的作用。当烯二炔产生的双自由基与DNA的双链作用时，便夺去氢原子，使DNA双链裂解，造成无法修复的损伤，从而起到抗癌抗菌功效。自共轭烯二炔类天然产物的生理活性被发现至今，许多优秀合成小组如Nicolaou，Danishefsky等在其全合成方面取得了令人瞩目的成就，calicheamicins类，esperamicins类，dynemicins类化合物已被合成^[4-7]。
   
   
    图1 共轭烯二炔类天然产物的结构

    早在60年代，化学工作者就已合成出烯二炔类化合物，但他们不曾想到，大自然早已运用该类物质进行具有生理活性的反应。1972年，由Bergman设计合成芳环的反应(图2)^[2]，发现了芳基双自由基9，它的半衰期较长，可以用捕获剂捕获，被命名为Bergman成环反应。Bergman成环反应的活性主要受以下几个因素影响：1)三键间的距离(炔基末端碳原子间的距离)；2)三键与过渡态间不同的张力能；3)捕获剂的浓度；4)取代基效应。
   
    图2 Bergman成环反应

    含有共轭烯二炔结构的天然产物具有抗癌抗菌作用主要通过以下三步：1) 烯二炔与底物通过形成特征的共价键或复合物来识别和连接到DNA上；2) 烯二炔在亲核试剂进攻后被激活并通过Bergman成环反应得到1,4-去氢的芳基双自由基；3) 芳基双自由基从DNA上夺去氢原子，从而造成DNA不可修复的损伤，其中Bergman成环反应是关键步骤。Townserd研究了calicheamicins(1) 的抗肿瘤活性比阿霉素有效近千倍，认为该类天然产物的作用机理如图3所示，寡糖识别肿瘤DNA后，再由1,4-去氢双自由基13切断它^[4d]。
   
    图3 Calicheamicins (1)类裂解DNA的机理

    esperamicins的结构与calicheamicins类似，其生成双自由基而裂解DNA的机理也类似。
    Kappen等也提出了含有烯二炔前体结构的新制霉菌素[neocarzinostatin NCS (6)] 抗肿瘤活性的作用机理如图4所示，NCS通过糖的识别作用先连接到肿瘤DNA双螺旋小槽上，而后通过芳基双自由基夺取腺嘌呤或胞嘧啶核苷酸(15)中的脱氧核糖C5'上的质子，随着分子氧的介入，产生了自由的醛基(见化合物16～19)，从而切断DNA链^[7a]：
   
    图4 neocarzinostatin [NCS (6)]裂解DNA的机理 (Ar=, B=碱基, Red.=还原)

2 含共轭烯二炔骨架结构化合物的合成
    虽然含共轭烯二炔结构的天然产物有着很强的抗癌抗菌作用，但因其不稳定及具有毒性，很少被应用于临床。因此，化学家们正着力合成和筛选稳定低毒的天然产物的类似物，并使其具有更好的生理活性。 Nicolaou小组认为该类化合物应具有以下特点：结构简单，性能稳定，易于合成，能依赖于一定的传送系统将所需的官能团运送到特定部位，在中性或生物体条件下进行Bergman成环反应，从而起到抗癌抗菌的作用。我们将分为开链化合物和环状化合物两部分来讨论含共轭烯二炔骨架结构的合成。
2.1 开链化合物的合成
    开链化合物可分为Z型和E型两类。Z型化合物一般具有生理活性。它们的制备主要有以下几种方法：
   
   
    图5 开链共轭烯二炔的合成方法

    用我们修饰改造的Ramberg-Bäcklund反应，砜21经过消除反应制备共轭烯二炔22是一条非常简便易行的合成路线^[8]，Z,E异构体(22)可用柱层析分离。Nuss报道的取代二炔类化合物23可以通过Norrish II型光化学反应生成1:1的Z,E异构体的共轭烯二炔类化合物24^[9] 。Hopf报道了新颖的合成途径以含炔基取代的双烯25与马来酸酐进行Diels-Alder反应即形成烯二炔化合物26^[10]。采用Pd催化的炔烯类化合物27与末端炔的偶联反应也为流行的方法, 共轭烯二炔28的收率很好^[11]。最近，Dai也报道了在樟脑-10-磺酸存在下，1,5-二炔衍生物29通过烯丙基正离子的重排，生成共轭烯二炔30^[12]。Crich等用Corey-Winter反应制备了4,5-位取代的共轭烯二炔32^[13]。由于Z-构型的烯二炔能够满足Bergman成环反应的立体化学要求，因而继续探索高产率、高立体选择性地合成Z-构型烯二炔的方法仍然很有意义。
2.2 环状化合物的合成
    具有生理活性的天然产物一般都含有九元环或十元环共轭烯二炔结构，虽然环的张力很大，但有关研究报道，两个炔的末端碳原子间要保持一定的距离，以使其能在生理条件下有效地进行Bergman成环反应，裂解DNA链。因而，对环状共轭烯二炔化合物的合成，化学家们采用多种路线，多种试剂，希望合成出有效低毒的可用于临床的化合物。下面，我们介绍几种成环的方法：
   
    图6 环状共轭烯二炔的合成
    Banfi等先制得顺式共轭烯二炔骨架33后，再利用炔基负离子与羰基化合物的亲核加成反应来关环生成化合物34^[14]，羟基化合物35也可用Swern温和氧化生成醛后, 再进行关环得到可分离产物36和37。 Danishefsky等人用Pd催化的碘代化合物38与顺-1,2-二(三甲锡基)乙烯偶联反应可高产率地得到共轭烯二炔十元环化合物39 ^[15]。Nicolaou 等用环状砜40的消除反应方便地制得了环状烯二炔41^[7b]。Maier用分子内的h²-双六羰基合钴的炔丙基正离子烷基化(Nicholas 反应)制备双环共轭烯二炔，得到的产物43在室温下即可进行Bergman成环反应^[4a]。我们也正在试验用修饰改造的Ramberg-Bäcklund反应制备环状烯二炔。
3 展望
    自从1987年，含有共轭烯二炔结构的calicheamicins (1) 和esperamicins (2)的抗癌抗菌功效被报导以来，该类化合物及其类似物就吸引了科学家们极大的关注。微生物竟会制造出如此令人着迷的化合物，相信在以后还会有其它众多新颖结构的化合物被发现。共轭烯二炔骨架结构的作用机理研究，将为化学家们从生理功效方面考虑进行设计和合成具有生理活性的分子提供重要理论指导，也将为筛选稳定低毒而能应用于临床的药物提供理论依据。
    从最初的报道距今虽只有十余年，但已有许多篇论文发表，在此我们只是简短的综述，再过十年该领域的发展将是激动人心的。科学家们正着力寻找治愈癌症的“神奇子弹”，巧妙设计的共轭烯二炔化合物将会是解决问题的良方吗？我们将继续关注该领域的发展。
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曹小平 43岁，女，副研究员，博士。从事有机合成方法的研究。
教育部《高等学校骨干教师资助计划》资助项目(2000-65)。