Progress in Asymmetric synthesis of b-Lactams

Li Xu, Li Yuan,Yang Qiuqing^#
(Department of Chemistry Hebei Nomal University
^#Experiment Center Hebei Nomal University Shijiazhuang 050016)

Abstract The progress of Asymmetric synthesis of b-Lactams is reviewed, and the methods for the preparation of chiral b-lactams are discussed in detail.
Key Words b-Lactams, Asymmetric synthesis, chiral
摘要 介绍了不对称合成b -内酰胺的研究进展，详细讨论了手性b-内酰胺的合成方法。
关键词 b-内酰胺 不对称合成 手性

李旭 李媛^** 杨秋青^#
(河北师范大学化学系 ^#河北师范大学实验中心 石家庄 050016)

        b-内酰胺是从3-氨基丙酸中得到的一四元环酰胺。尽管早在1907年Staudinger就已将它合成，但直到40年代人们发现青霉素结构中的b-内酰胺结构是其活性中心这一特征后，b-内酰胺作为一个结构单元的重要性才被确定下来。之后，科学家们又发现了许多抗生素(如：头孢菌素、头霉素、诺卡杀菌素等)中均含有b-内酰胺环。随着大量b-内酰胺衍生物的合成，各种各样的合成方法也发展起来，并在青霉素、头孢菌素的全合成中达到了高潮。在对b-内酰胺化合物的研究过程中，人们还发现此类化合物分子易重排，显示出高度的化学活性，故b-内酰胺又是一非常有用的合成子。利用各种取代的b -内酰胺可合成许多与抗生素有关的氨基糖、生物碱和其它天然产物。众所周知，b-内酰胺类抗生素的生理活性与其结构有着密切联系，因此立体选择性控制合成b-内酰胺引起了有机化学家和药物学家的极大兴趣。在各种立体控制合成b-内酰胺的 方法中，当前最具挑战性的课题是在手性诱导下的不对称合成。不对称合成b-内酰胺的方法归纳起来有两大类，一类是通过手性助剂诱导下的单分子关环反应，另一类是利用手性助剂诱导下的双分子环加成反应。其中以后者最为常见。本文着重阐述了近二十年来利用双分子环加成反应不对称合成b-内酰胺的方法。
    利用手性助剂诱导双分子环加成反应是不对称合成b -内酰胺的最重要、最常用的方法。这种方法具有直接、简便、反应条件温和的特点，而且该反应通过选用合适的手性源可得到较高产率的b-内酰胺。近20年来以这方面报道最多。
1 Staudinger反应
    利用Staudinger反应不对称合成b -内酰胺始于80年代^[1,2]，分别利用手性亚胺或手性烯酮诱导，其产物多为顺式的非对映体。
1.1 利用手性亚胺的诱导
   
    Teutsch^[2]等用R型手性亚胺1与酰氯反应得到一对顺式的非对映体。非对映体过量百分数(de)达到62.3%。
    Thomas^[3]用R型手性共轭亚胺2与Dane盐3反应得(de为50%)非对映体。这种方法具有可大规模生产、产率高的特点。
   
    上面两例中手性源是与亚胺中的氮原子相连的，其产物的非对映体过量值(de)不高。Palomo^[4]等用手性源与双键碳原子相连的亚胺4和酰氯反应得到一对顺式非对映体(de大于98%)。
   
    在此之前Palomo^[5,6]等人还用从手性的氮保护的a-胺基醛中得到的亚胺5与酰氯反应得到单一的产物。
   
    通过对手性亚胺与烯酮反应的分析研究^[7-9]，我们发现手性源与亚胺双键中碳原子相连的不对称诱导效果比其与氮原子相连的不对称诱导效果要好。其原因在于手性源与被诱导中心的距离有关，距离近诱导效果就好。
1.2 利用手性烯酮的诱导
    Palomo^[10]等用手性酰氯6与亚胺反应得到(de为82%)一对顺式非对映体。
   
    Evans^[1]等用(4S)-恶唑烷酮乙酰氯7和亚胺反应得到一对非对映体(de为94%)。Palomo^[11]等也用7做过类似实验。
   
    Ojima^[12]等用手性酰氯8同手性亚胺反应，同时引入了两个手性源。结果表明C(3)位的手性由酰氯的手性决定，与亚胺的手性关系不大。产物为一对非对映体(de>99%)
   
        我们认为产生上述现象的原因仍在于C(3)为上的手性源离被诱导中心C(3)的距离近，因此不对称诱导效果好。
2 烯醇酯和亚胺反应
    烯醇酯与亚胺反应生成b-内酰胺是由Gilman于1943年发现的。此后这种方法逐渐成为合成b-内酰胺的最广泛、最有用的方法之一。利用这一方法不对称合成b-内酰胺则始于60年代末，发展于80年代。分别利用手性烯醇酯或手性亚胺作诱导中心。
2.1 利用手性亚胺诱导
    Andreoli^[13]等人报道手性的硅基亚胺10与烯醇酯反应得一对反式的非对映体(de为96%)。
   
    Mannen^[14]等用R型的手性亚胺11和烯醇酯反应得到(de>97%)一对反式非对映体，且有较好的总产率(79%)。
   
    Fujisawa^[15]等研究了上述方法中溶剂和金属等因素对异构体比率的影响。
2.2 利用手性烯醇酯诱导
    手性烯醇酯与亚胺反应后原手性源脱去得到一对对映体。Gluchowski^[16]等首次采用烯醇化酯锂盐12同亚胺反应得到对映体过量值(ee)为60%的产物。
   
    Hart^[17]等人用手性酯13和亚胺反应得到以顺式对映体为主的一对对映异构体，并且显示出非常好的不对称诱导效果(ee为92%)。
   
    手性烯醇酯与亚胺反应^[18]既可得到顺式对映异构体又可得反式对映异构体。Ojima^[19]等认为这一现象是由烯醇酯的顺反构型决定的。
3 其它方法
    除1和2所述主要方法外，还发现了其它一些有价值的不对称合成b-内酰胺的方法。Ojima^[20]等人用手性亚胺14和烯酮硅缩醛15反应不对称合成b -内酰胺。(de>98%)
   
        另一种方法是Furman^[21]等用手性的乙烯基醚16和氯磺基异氰酸酯(CSI)反应，得到具有高度立体选择性的产物。
   
    再一种有用的合成方法是酰胺和亚胺反应^[22,23]，手性源既可在酰胺上又可在亚胺上。其通式如下
   
    Fujieda^[24]等的利用手性配体17催化也是一种有特点的合成方法。
   
4 参考文献
[1] Evans D A,Sjogren E B.Tetrahedron Letters.,1985,26(32):3783-3786.
[2] Teutsch G,Bonnet A.Tetrahedron Letters.,1984,25(15):1561-1562.
[3] Thomas R C.Tetrahedron Letters.,1989,30(39):5239-5242.
[4] Palomo C,Aizpurua J M,Garcia J M et al.J.Org.Chem.,1997,62(7):2070-2079.
[5] Palomo C,Cossfo F P,Cuevas C.Tetrahedron Letters.,1991,32 (26):3109-3110.
[6] Palomo C,Aizpurua J M,Ganboa I et al.J.C.S.Chem.Comm.,1996,11:1269-1270
[7] Gunda T E,Vieth S,Kover K E et al.Tetrahedron Letters.,1990,31(46): 6707-6710.
[8] Srirajan V,Deshmukh A R A S,Puranik V G et al.Tetrahedron:Asymmetry.,1996,7(9): 2733-2739.
[9] Burwood M,Davies B,Diaz I et al.Tetrahedron Letters.,1995,36(49):9053-9056.
[10] Palomo C,Aizpurua J M,Ontoria J M et al.Tetrahedron Letters.,1992,33(33):4823-4826.
[11] Palomo C,Aizpurua J M,Legido M et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996,35(11):1239-1241.
[12] Ojima I,Chen H-J C,Qiu X G.Tetrahedron.,1988,44(17):5307-5318.
[13] Andreoli P,Billi L,Cainelli G F et al.Tetrahedron.,1991,47(43):9061-9070.
[14] Mannen H L V,Klein H K,Jastrazebski J T B H et al.J.Org.Chem., 1995,60(14):4331-4338.
[15] Fujisawa T,Ukaji Y,Noro T et al.Tetrahedron Letters.,1991,32 (51):7563-7566.
[16] Gluchowski C,Cooper L,Bergbreiter D E et al.J.Org.Chem.,1980,45(17):3413-3416.
[17] Hart J D,Lee C-S.J.Am.Chem.Soc.,1986,108(19):6054-6056.
[18] Braun M,Sacha H,Galle D et al.Tetrahedron Letters.,1995,36(24):4213-4216.
[19] Ojima I,Habus I.Tetrahedron Letters.,1990,31(30):4289-4292.
[20] (a) Ojima I,Inaba S-I.Tetrahedron letters.,1980,21(21):2081-2084.
   (b) Ojima I,Inaba S-I.Tetrahedron Letters.,1980,21(21):2077-2080.
[21] Furman B,Molotov S,Thurmer R et al.Tetrahedron.,1997,53(16):5883-5890.
[22] Belzecki B C,Rogalska E.J.C.S.Chem.Comm,1981,57-58.
[23] Rogalska E,Belzecki C.J.Org.Chem.,1984, 49(8):1397-1402.
[24] Fujieda H,Kanai M,Kambara T et al.J.Am.Chem.Soc.,1997,119(8):2060-2061.

李旭 男，28岁，九七级硕士研究生，主要从事有合成研究。**联系人