The progress of the Ugi Four Component Condensation Reaction

Abstract Isonitrile is a kind of compounds with highly chemical activity, owning to its special molecular structure. In this article, the isonitrile-based Ugi-4CC reaction is reviewed with 18 references. The reaction makes full use of the speciality of isonitrile and can be used to build a series of compounds with different structural skeletons by using diverse inputs. Through the strategy of combinatorial chemistry, the importance of Ugi-4CC reaction is being explored in synthesis.
Key words Ugi-4CC reaction, Isonitrile, Combinatorial chemistry
摘要 异腈的特殊分子结构使其具有极高的化学反应性。本文主要综述了基于异腈的Ugi-4CC反应。该反应充分利用异腈的特性，通过选择合适的原料，极具变化地、简便、高收率地构建了一系列不同骨架的化合物。通过与组合化学的结合，使Ugi-4CC反应在药物合成中发挥越来越大的作用。
关键词 Ugi-4CC反应 异腈 组合化学

Ugi 四组分缩合反应的发展及应用

林文卫 徐萍^*
(北京医科大学药学院 北京 100083)

        与通常的两组份反应不同，多组份反应(MCRs,multicomponent reactions)是指由3种(或以上)反应物，经一罐反应生成由所有反应物构成单一产物的化学反应。基于异腈的MCRs是其中一类。异腈基中的碳原子为二价，同时具有亲电性和亲核性。绝大多数异氰化物反应伴随C(Ⅱ)→C(Ⅳ)的变化。1921年Passerini 首次发现由醛(或酮)、羧酸和异腈反应可生成α-酰氧基酰胺类化合物1。
   
    50年代末，Ugi对Passerini反应做了重要的发展，以异腈、羧酸、醛(或酮)、伯(仲)胺为原料，生成α-酰氨基酰胺类化合物2。此四组份缩合反应被命名为Ugi-4CC反应(four component condensation)。

    后来，人们对Ugi反应的四种组份进行了大量变化，使Ugi反应产物的结构范围大大扩大，可适应多种合成之需，并被应用于组合化学，具有了重要的应用价值。本文将对Ugi反应近年来的发展和应用作一概括。
1 Ugi-4CC反应的反应机理
    Ugi反应中，羰基化合物首先和氨基化合物在酸性介质中形成亚胺正离子3(或亚胺)，然后异腈对亚胺正离子进行亲核进攻，形成另一种亚胺正离子4。羧酸根作为亲核试剂与4发生亲核反应形成亚胺化合物5。若5中R²=H，则5发生分子内亲核重排，形成α-酰氨基酰胺类化合物2^[1,2]。

    Ugi提出并证实许多其它的负离子，也可充当羧酸负离子的作用，对过渡态4进行亲核进攻，如OH^-、SeH^-、HS₂O₃^-、N₃^-、NCO^-、NCS^-等^[2]，分别生成α-酰氨基酰胺类6、7、8、1,5-二取代四氮唑类9和乙内酰脲类10、11。通过上述机制的研究，拓宽了Ugi-4CC反应的适用范围，产物的骨架结构更加丰富，为有机合成提供了一条新的思路。

2 Ugi-4CC反应的发展
    Ugi-4CC合成具有一步完成、反应条件温和、产率高、能适应多种骨架合成需求等特点。在Ugi反应中，异氰化物具有举足轻重的作用，其制备一般是从伯胺开始，经甲酰化、脱水，至少两步才能完成。由于异氰化物具有高活性、高毒性和异臭，使其合成受到限制。目前国际市场有售的异氰化物只有20多种，限制了更大的基团变化性。另外，原型的四组分缩合反应，在合成一些环状化合物时具有许多不便。人们通过使用1-环己烯异腈和多功能基化合物，克服了缺陷，使Ugi-4CC反应得到不断发展。
2.1 1-环己烯异腈的使用
    1-环己烯异腈经Ugi反应得到的四组分缩合产物12在酸性环境下发生分子内重排形成过渡态13和14，13受亲核进攻给出取代产物17，过渡态14与15、16为共振杂化体，15为偶极系统，可与共轭系统进行D-A加成，脱羧后给出取代呋喃类化合物18^[3]。同时，若亲核基团存在于分子12内部，则可发生分子内取代，形成环状化合物19和20。

    1-环己烯异腈的使用，极大地增大了产物功能基的多样性并使许多工作得以简化和加速。在此基础上，进一步发展出以接羟基的树脂处理缩合产物，提取出产物，易于产物纯化及操作自动化^[3]。

2.2 含多个功能基化合物的使用
    随着对Ugi-4CC反应研究的深入，新近由Ugi发展的五中心四组份反应(U-5C-4CR，five-center-four-component reaction)^[4]以简单化合物为原料，得到极好的产率和立体选择性的产物。该模型以α-氨基酸代替Ugi-4CC反应中的胺和羧酸与等分子醛、异腈及醇(作为反应物和溶剂)，以近定量的产率得到产物1,1’-亚胺二羧酸衍生物21及22、23。该反应机理如下：

    这些结果证实作者^[4]的观点：在化学中，多组份反应是一个普通现象，Ugi-4CC反应是一个特例。多组份合成的概念可不断地在研究中得到发展，并促进相关技术设备的发展。而后者反过来也不断促进多组份合成理论的发展。
3 Ugi-4CC反应的应用
3.1 b-内酰胺类化合物的合成
    b-内酰胺类化合物活性明确，但有效的全合成研究工作进展缓慢， Kehagia等^[5]根据Ugi-4CC反应的特点，以关键中间体b-氨基酸与醛、异腈在甲醇中反应，得b-内酰胺化合物24，所得产物可进一步转化成头孢菌素类化合物25^[6]。

    目前Ugi反应可以合成的b-内酰胺类化合物还包括碳青霉烷类26、碳头孢烯类27、单环诺卡菌素28、含碱基及含甾体的β-内酰胺29和30^[7]，为全合成该类化合物提供了一条新的思路。
3.2 苯二氮卓类化合物的合成
    Keating和Armstrong^[8]以取代邻氨基苯甲酸、伯胺、醛、1-环己烯异腈为原料，甲醇为溶剂，室温下缩合，所得产物1-环己烯胺衍生物31，被酸活化得活性过渡态亚胺正离子32，该过渡态可与芳胺基发生分子内亲核反应而得七元苯二氮环34。由于芳胺氮与亚胺正离子亲核反应的过渡态较大而难以形成，也可能过渡态32先与溶剂甲醇(作为亲核体)形成酯33后在同样酸性条件下再与芳胺氮发生亲核取代而产生七元杂环。

    苯二氮卓类化合物作为一类重要的生物活性物质，对其研究一直是一个热点问题。传统上，该类化合物的合成以市售有限(不超过100种)的氨基酸及其衍生物为原料。能对氨基酸进行烷基化的商品烷基化试剂也有限。虽可用N-烷基氨基酸来避免上述缺点，但这需要额外的努力来合成该原料。以Ugi-4CC反应进行该类骨架的构造，特别是对在反应后可方便转变成其它功能基的1-环己烯异腈的使用，可以避免传统方法的缺点，使产物更加多样化。
3.3 哌嗪-2-酰胺的合成
    哌嗪和取代哌嗪是一些药物的药效基团，因此，取代哌嗪的合成是一重要研究领域，并且哌嗪-2-酰胺作为组装块在拟肽合成中特别具有吸引力。通过多种原料结合直接得到该类化合物的方法尤为重要， Rossen等^[9]根据Ugi-4CC反应的特点，选择N-烷基乙二胺，氯乙醛、异腈和羧酸为原料合成取代哌嗪35。
   
3.4 十四元环肽生物碱全合成的模型研究
    Bowers 等^[10]以二氢吡咯衍生物、异腈、羧酸为原料，经Ugi-4CC反应合成非对映异构体丙基二肽化合物36，该法现被作为合成天然环肽生物碱及其类似物的含合适功能基前体的一般方法。
   
3.5 肽的合成
    一些结构特殊(如分子中有大阻断基团，多杂原子杂环等)的肽类化合物的传统合成方法常需多步且收率不高。因Ugi-4CC缩合反应的特点(一步完成，反应较温和，收率较高)，吸引着很多合成工作者在继续以异腈为原料合成杂环化合物的工作。Bossio等^[11]以羰基化合物、伯胺盐酸盐、异氰乙酸钾为原料，于甲醇中缩合以期获得二羰基哌嗪衍生物，但是最后得到线性二肽化合物37。

    在多肽中，若含α,α-二取代甘氨酸结构单元，则对限制该多肽骨架构象的变化具有特别的作用，因在多肽中引入该结构单元越来越多地引起人们的兴趣。但由于甘氨酸结构单元α-季碳的位阻作用，使常规合成该类多肽存在较大的困难。由于Ugi-4CC缩合反应对位阻的存在相对不敏感，因而为合成该类化合物提供了一种便利的方法。在应用常规方法合成一些包含极大位阻[如α,α-二异丙甘氨酸(Dip)，α,α-二苯甘氨酸(DBR)结构单元]三肽的研究尝试中，尚未有成功的报道。由于考虑到使用高压是解决大位阻这一难题的一种方法，Takashi Yamada等^[12]以改造的Ugi-4CC反应(在0.9Gpa高压下)以惊人的收率合成了含双Dip，双Dph取代氨基酸的三肽化合物38。

    他们在聚四氟乙烯夹膜(45ml容积)中进行高压反应，根据原料不同分成两种方法(A,B)，找到了一条在高压下较高产率地合成含大取代基甘氨酸单元多肽的方法。
    合成工作者一直对含巯基的天然氨基酸衍生物的合成具有浓厚的兴趣。Tehranfar 等^[13]，基于Ugi-4CC缩合反应以2,5-二氢-1,3-噻唑39及相应噻唑，作为亚胺化合物与异腈、氨基羧酸为原料，方便地一步合成传统难以合成的一些寡肽化合物40。
   
3.6 L-及D-氨基酸的立体选择性合成
    Ugi-4CC反应一步完成，收率高的优点，不断吸引着合成工作者要克服其对手性诱导不敏感的缺点，以期在立体有择合成时实现高选择性。Hunz 等根据对Ugi反应的研究，取得了初步的突破，在氨基酸的人工不对称合成上取得了进展。他们以O-新戊酰基(或乙酰基)-半乳糖胺41与异腈、醛、羧酸在ZnCl₂催化下于四氢呋喃中进行反应，选择性地进行D型氨基酸的合成^[14]。在反应中，缺少路易斯酸氯化锌，则反应不进行。中间体42由NOE证实以所示构象存在。2,3位两大取代基的存在，使异腈只由吡喃环氧一侧进攻，产生D型产物(2R)43，再经脱糖处理，得到D型氨基酸44。以O-新戊酰阿拉伯糖胺45或O-新戊酰岩藻糖胺46作为手性辅助剂，与醛、异腈、甲酸在ZnCl₂催化下于四氢呋喃中进行反应，得高选择性含L-氨基酸(ee>92%)的缩合产物，该产物在甲醇中以盐酸水解则得L-氨基酸47^[15]。Lehnhoff 等^[1]以乙酰化乙酰氨基葡萄糖胺48与醛、异腈、羧酸进行反应，也高收率地合成了一系列D-氨基酸化合物。
    因此，经Ugi-4CC反应，通过使用不同的手性辅助剂，可高度立体选择性地合成L-及D-氨基酸。两者互相补充，为氨基酸合成提供了一种新的方法。

3.7 固相合成和组合化学中的应用
    Ugi-4CC反应的四种原料，均可很方便地与树脂相连。反应产物也很容易从树脂上脱下。反应本身程序简单，条件温和，便于自动操作，很适于进行固相合成。以异腈接在树脂上为例， Short 等^[16]将异腈基羧酸与树脂经酯化连接形成49，在MeOH或 CHCl₃中与不同的醛、胺及酸性组份(如羧酸)反应，缩合产物用TFA处理，可得到一系列产物(Figure 1)。
   
   
     Tempest 等^[17]用氨基树脂，并选用4种异腈、3种羧酸、3种醛进行组合合成，每一反应器中产生单一产物，共获得36种不同产物(Figure 2)；另还将氨基树脂与异腈基乙酸甲酯，12种羧酸，8种醛于96孔平板上进行反应，生成96种产物，取得极好结果。利用Ugi反应进行组合化学合成，吸引了很多研究者的视线，已有大量研究报道^[7]。
   
    Ugi-4CC反应于固相合成和组合化学上的应用，并与合适的高通量筛选手段结合，可大大加速生物活性物质的研究工作^[18]。
4 展望
    异氰化物为人所知已有近150年了，其应用却仍很局限。以Ugi反应为代表的多组份缩合反应使异氰化物的应用得到很大发展。近些年来，随着组合化学在小分子合成领域的迅速扩展，多组份缩合反应的研究正日益受到重视，并不断涌现推陈出新的研究成果。可以期望在今后几年，因新型结构酸性组份的发现，将导致全新骨架缩合产物的出现；各组份的新变型将产生新的反应；缩合产物的二级反应将带来更大量的化学可变性；已知各种多组份缩合反应的联合，更将构成十分令人鼓舞的新的研究范畴。
5 参考文献
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林文卫 男, 25岁, 硕士研究生，从事药物化学研究。 国家自然科学基金资助项目(29844001)
*联系人 徐萍 女, 37岁，副教授，理学博士，从事药物设计、构效分析和药物组合合成的研究。