The Character of Ephedrine Epimerides by Solvent Extraction Cen Zhongzhe Cai Shuihong (School of Chemical Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237) Abstract In this paper, extraction behavior of a pair of optical active epimerides, D(-)-ephedrine and L(+)-pseudoephedrine, was investigated by a series of achiral agent. Distribution coefficients were obtained by material balance. Discussions about them show that optical activity of solute had no evident effect on extraction distribution coefficients. However, According to experiment data, there are three common results for all of these extraction processes, and the distinguished results using different species of extracting agent were explained respectively. Key words Ephedrine, Extraction, Resolution, Epimeride 摘要 以一系列非手性溶剂作萃取剂，选择光学差向异构体 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱作为研究分离的对象，研究了其萃取行为及萃取分离规律。研究发现手性溶质的旋光特性在各类非手性溶剂的萃取过程中未产生明显的影响。所选溶剂的萃取过程有着三个方面的共性；对于不同种类的溶剂，萃取过程还存在其特殊的规律。 关键词 麻黄碱 萃取 拆分 差向异构体 光学活性差向异构体麻黄碱的萃取特性研究* 岑仲浙 蔡水洪** (华东理工大学化工学院 上海 200237) 含有手征中心的药物分子，往往其外消旋体中两个对映体在药效、药理作用、代谢物的性质方面都表现出很大的差别，有些药物，两种对映体的药理作用甚至出现完全相反的情况[1]。因而进行外消旋体的拆分分离研究具有相当大的意义。 外消旋化合物的拆分方法有：优先结晶法[2]、形成非对映体立体异构体盐法[3]、酶拆分法[4]和色谱法[5]。近些年也有萃取法拆分外消旋体的文献报道[6-9]。作为一种高容量、高效率、可连续操作的传统单元操作——溶剂萃取技术，若能在拆分领域得以广泛应用，必将给外消旋体的拆分提供一种低成本、大规模工业化生产的拆分工艺。本文正是以此为目的，选择了麻黄碱光学差向异构体作为研究对象，在前人萃取过程研究的基础上，选择了一些常规非手性的萃取剂来研究萃取过程，探讨其萃取分离的规律性，并期望据此研究，为真正光学对映体萃取拆分技术的开发研究奠定基础。 1 实验部分 1.1 实验试剂 实验中所用的 D(-)-麻黄碱和 L(+)-假麻黄碱均来自于华东理工大学化学工程研究所的盐酸 D(-)-麻黄碱盐和盐酸 L(+)-假麻黄碱盐。从麻黄碱类盐酸盐中制取麻黄碱类物质，采取如下工艺：麻黄碱盐酸盐用少量水溶解，加入 6 mol/L NaOH 进行中和，调节 pH 值使之大于 11.0。再将溶液倒入分液漏斗，加入乙醚进行萃取，振荡、分层，分出上层乙醚，在低温下将乙醚蒸干，所得晶体再经水溶液中重结晶，得到无色晶莹透亮的晶体。经纯化后的 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的比旋光值分别为[α]D20＝-40.2(c=5,1mol/L HCl)、 [α]D20＝+50.1(c=1,乙醇)。 实验中其他试剂均采用分析纯试剂。 1.2 实验仪器 YSB-III 型液相色谱仪：中科院上海原子核所科学仪器厂；402 检测器：中科院上海原子核所科学仪器厂；WZZ-1S 型数字式自动旋光仪：上海物理光学仪器厂；电位滴定仪：上海第二分析仪器厂。 1.3 分析方法 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱单组份的分析采用电位滴定的方法。所用标准溶液为 0.05mol/L H2SO4，D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱滴定终点分别为 4.75、6.2。 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱混合组份的分析采用液相色谱法[10,11]。采用 C18 色谱柱；流动相组成为 0.01mol/L 的 KH2PO4 水溶液与甲醇的混合溶液，两者体积比为 96:4，流量 1mL/min；进样量 10uL。根据内标法计算样品中麻黄碱的浓度。 1.4 实验过程 萃取过程在 125mL 夹套分液漏斗中进行，恒温水浴槽控制温度，误差不超过 1°C。两相混合并静止分层后取水相进行分析，有机相被萃物浓度采用减差法求得，计算时考虑了萃取后相体积的变化。 2 结果与讨论 实验中选择了醇类、卤代烃类、苯环类、酯类及直链烷烃类中若干非手性溶剂作萃取剂，考察了这些溶剂对单组分 D(-)-麻黄碱、以及两者混合物的萃取分离特性，重复实验的结果分别如表 1、表 2 所示。 由表 1、表 2 中可以看出，实验所选用的 22 种有机溶剂对 D(-)-麻黄碱和 L(+)-假麻黄碱的萃取存在明显的共性特征，即在相同条件下，无论是单组份还是两者的混合溶液，所有溶剂对 L(+)-假麻黄碱的萃取分配比均大于 D(-)-麻黄碱的萃取分配比。产生这一萃取共性特征的原因可从 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱分子在水溶液中形成的内氢键理论来解释。 D(-)-麻黄碱和 L(+)-假麻黄碱互为差向异构体，它们的区别仅在于α位碳原子的构型不同，麻黄碱分子中羟基与甲氨基在立体空间中的位置是互相靠近的，因而两者之间可以形成分子内氢键。如将 D(-)-麻黄碱或 L(+)-假麻黄碱分子中羟基与甲氨基转成同一平面，D(-)-麻黄碱分子中甲基与苯基相重叠，故不易形成稳定的分子内氢键；但在 L(+)-假麻黄碱分子中，甲基与苯基不会重叠，因此它能形成较稳定的分子内氢键(如图 1)
表1 非手性溶剂对单组分
D(-)-麻黄碱和 L(+)-假麻黄碱萃取分配特性
萃取剂名称 | 介电常数 | D(-)-麻黄碱分配比(Dep) | L(+)-假麻黄碱分配比(Dpep) | Dpep/Dep
正戊醇 | 13.9 | 4.01 | 13.7 | 3.42
正己醇 | 13.3 | 3.76 | 13.1 | 3.48
正癸醇 | 8.1 | 3.40 | 9.56 | 2.81
正辛醇 | 10.3 | 3.30 | 8.56 | 2.59
2－乙基己醇 |  | 3.05 | 9.35 | 3.06
叔戊醇 | 5.82 | 2.97 | 6.55 | 2.20
一氯代苯 | 5.71 | 1.16 | 2.59 | 2.23
硝基苯 | 34.82 | 1.35 | 2.78 | 2.06
乙苯 | 2.41 | 0.64 | 1.15 | 1.80
甲苯 | 2.24 | 0.84 | 1.36 | 1.62
苯 | 2.28 | 1.10 | 1.75 | 1.59
邻二甲苯 | -2.27 | 0.67 | 0.85 | 1.27
三氯甲烷 | 4.90 | 3.55 | 10.10 | 2.84
1,2-二氯乙烷 | 10.45 | 1.62 | 3.97 | 2.45
四氯化碳 | 2.23 | 0.83 | 1.10 | 1.32
乙酸乙酯 | 6.02 | 2.29 | 32.9 | 14.4
乙酸丁酯 | 5.01 | 1.59 | 10.60 | 6.67
磷酸三丁酯 |  | 2.82 | 8.20 | 2.91
环己烷 | 2.05 | 0.10 | 0.23 | 2.30
正己烷 | 1.89 | 0.08 | 0.13 | 1.62
正庚烷 | 1.92 | 0.07 | 0.15 | 2.14
正壬烷 | 1.97 | 0.07 | 0.06 | 1.00

实验条件： | 萃取过程D(-)-麻黄碱初始浓度：4.72g/L； L(+)-假麻黄碱初始浓度为：4.60g/L；萃取过程温度为：8±2°C；相比：O:W=1:2。

假麻黄碱分子内氢键(较稳定) |  | 麻黄碱分子内氢键(不稳定)
图1 假麻黄碱、麻黄碱分子内氢键的形成

正是由于这种形成分子内氢键稳定性的差异，使得D(-)-麻黄碱在水溶液中的溶解度大于 L(+)-假麻黄碱，在油相中溶解度正好相反，从而出现了上述共性现象。
D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱分子在水中的溶解度差异，也导致了萃取过程中 L(+)-假麻黄碱的萃取分配比均大于 D(-)-麻黄碱，溶质 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的旋光方向特性对萃取过程无明显影响。
另外，从表中数据还可看出萃取过程的另一共性特征，即各种萃取剂从混合物水溶液中萃取分离 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的分离因子相差不大（集中于 1.6～2.0 之间），而单组分萃取时计算的两者分配比之比值随溶剂种类的变化差别较大。导致这一共性的原因可由两组分在油相均不易形成内氢键来解释：对于麻黄碱分子内氢键越难形成的的有机溶剂，这些溶剂中 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的溶解度越大，萃取过程分配比也就越大，分离因子趋于相对稳定。

表2 溶液中 D(-)-麻黄碱和 L(+)-假麻黄碱萃取分离特性
萃取剂名称 | 介电常数 | D(-)-麻黄碱分配比(Dep) | L(+)-假麻黄碱分配比(Dpep) | 分离因子Dpep/Dep
正戊醇 | 13.9 | 7.78 | 14.5 | 1.87
正己醇 | 13.3 | 6.92 | 12.4 | 1.80
正癸醇 | 8.1 | 5.10 | 9.96 | 1.95
正辛醇 | 10.3 | 5.10 | 9.66 | 1.89
2－乙基己醇 |  | 5.64 | 11.2 | 1.98
叔戊醇 | 5.82 | 4.54 | 5.72 | 1.26
一氯代苯 | 5.71 | 1.48 | 2.46 | 1.66
硝基苯 | 34.82 | 1.48 | 2.85 | 1.74
乙苯 | 2.41 | 0.96 | 1.76 | 1.83
甲苯 | 2.24 | 1.12 | 1.86 | 1.66
苯 | 2.28 | 1.72 | 2.82 | 1.64
邻二甲苯 | -2.27 | 0.88 | 1.48 | 1.68
三氯甲烷 | 4.90 | 5.72 | 10.3 | 1.80
1,2-二氯乙烷 | 10.45 | 2.72 | 5.28 | 1.94
四氯化碳 | 2.23 | 0.68 | 1.02 | 1.50
乙酸乙酯 | 6.02 | － | － | －
乙酸丁酯 | 5.01 | － | － | －
磷酸三丁酯 |  | 5.64 | 7.90 | 1.44
环己烷 | 2.05 | 0.10 | 0.28 | 2.8
正己烷 | 1.89 | 0.02 | 0.04 | 2.0
正庚烷 | 1.92 | 0.00 | 0.02 |
正壬烷 | 1.97 | 0.08 | 0.20 | 2.5
实验条件： | 混合麻黄碱中D(-)-麻黄碱浓度：4.55g/L；L(+)-假麻黄碱浓度：4.19g/L；萃取过程相比：O:W=1:2；温度：9°C

萃取过程的第三个共性特征，对于所有能与被萃物麻黄碱形成氢键的萃取剂，D(-)-麻黄碱及 L(+)-假麻黄碱的萃取分配比要比其它溶剂的分配比要好得多。
值得指出的是:当以乙酸乙酯、乙酸丁酯作溶剂时，对于混合麻黄碱组分的萃取分离，由于 HPLC 分析过程中受到溶剂的严重影响，峰形重叠，实验数据并不趋于稳定，表 2 中尚未列出。
除上述共性外，对表中不同种类的溶剂，亦有着一定的特殊规律。
① 对于醇类溶剂，不含支链的伯醇溶剂随着碳数的增加，D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的萃取分配比呈下降的趋势。这可能是由于碳链的增长，对醇中羟基和麻黄碱之间氢键的形成起到了一定的屏蔽作用，使得氢键的形成能力减小，弱化了萃取效果。
② 对于苯环类溶剂，苯、甲苯、乙苯和二甲苯萃取结果表明，D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的萃取分配比随着侧链碳数的增加而减小。这可由溶剂萃取过程的空腔效应来解释：空腔效应越大，越有利于萃取过程的发生。对于这4种溶剂，依空腔效应排列，苯>甲苯>乙苯>二甲苯，所以苯的萃取分配比最大，二甲苯最小。硝基苯和一氯代苯，虽然极性较大，但与烷基苯类萃取溶剂相比，并没有出现特别之处，对 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的萃取分配比相差不大，萃取分离因子也接近相等。
③ 对于卤代烷烃类溶剂（三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳），萃取性能差别较大。三氯甲烷、1,2-二氯乙烷的萃取分配比要比四氯化碳大得多，对混合麻黄碱的萃取过程有同样的结论。这是因为四氯化碳是一种非质子溶剂，以它作萃取剂来萃取麻黄碱，不能与麻黄碱发生氢键作用，因而与三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等能形成氢键的溶剂相比分配比要小得多。
④ 酯类溶剂对单组分麻黄碱的萃取均表现出了较好的性能。乙酸乙酯萃取 L(+)-假麻黄碱的分配比要比 D(-)-麻黄碱大 14 倍。酯类溶剂的萃取效果与醇类相当，大于芳烃类、卤代烃类、烷烃类。
⑤ 对于饱和直链烃类溶剂，无论是单组分麻黄碱的萃取还是混合物的萃取，分配比都很小，均在 0.15 以下。这是由于麻黄碱在烷烃中溶解度较少之故，因而这些溶剂可作为其它高粘度溶剂的惰性稀释剂使用。
3 结论
非手性溶剂萃取 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱差向异构体时，有三方面的共性特征，即所有溶剂对 L(+)-假麻黄碱的萃取能力均大于 D(-)-麻黄碱；所有溶剂的萃取分离因子相差不大，集中在 1.6~2.0 之间；对能与被萃物能形成氢键的萃取剂，萃取分配比要比其它溶剂大得多。
对于 D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱差向异构体研究体系，用所选用的 22 种非手性溶剂作萃取剂时，被萃物分子的旋光性对萃取过程的分配比未产生明显的影响。
对不同种类的溶剂作萃取剂时，还存在若干特性规律，即对于醇类溶剂，随碳链数的增加，D(-)-麻黄碱、L(+)-假麻黄碱的萃取分配比均呈下降趋势；对于苯环类溶剂，萃取分配比随着苯环侧链碳数的增加而减小；对于饱和直链烷烃作溶剂的萃取过程，萃取分配比均在 0.15 以下。
4 参考文献
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