Synthesis of l-alkyl-1-alkoxyl-1-alkylthiomethane Sun Baoguo, Fu Xiang, Liu Yuping (Department of Chemical engineering Beijing Technology and Business University Beijing 100037) Abstract l-alkyl-1-alkoxyl-1-alkylthiomethane is a compound which a alkoxyl of acetal has been substituted by a alkylthio radical, and was also looked as the substitution of acetal and thiol. There is wildly application in organic synthesis and perfume industry since their special structure and function. This paper made a summary of synthesis of 1-alkyl-1-alkoxyl-1-alkylthiomethane. Key words 1-alkyl-1-alkoxyl-1-alkylthiomethane Acetal Thioacetal 摘要 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物是缩醛化合物的一个烷氧基被一个烷硫基取代的产物，可以看作是缩醛与硫醇的取代产物，这类化合物由于其结构和性能的特殊性，在有机合成和香料工业中有着广泛的应用前景。本文就1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物的合成作一综述。 关键词 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷 缩醛 缩硫醛 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物的合成* 孙宝国 傅翔 刘玉平 (北京工商大学化工系 北京 100037) 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物是缩醛化合物的一个烷氧基被一个烷硫基取代的产物，可以看作是缩醛与硫醇的取代产物，也可以看作是缩硫醛与醇的取代产物。这类化合物结构上在同一个碳原子上有一个烷氧基和一个烷硫基，由于其结构上的特殊性，造成其性能上的特殊性，在有机合成中已成为一种相当重要的化合物[1-3]。作为羰基保护基团[4]和反应中间介质的重要性已经被很好地认识，例如低聚糖的合成。1980 年，Cohen 和 Matz 发现用萘的锂盐与其它相关试剂反应可以得到 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物，这一发现导致 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物在许多方面的应用，包括烷基立体选择性[5]、四氢呋喃的立体控制合成[6]或者保护 1，3-二醇的立体合成[7]以及[2.3]维蒂希加成、反式布鲁克重排[8]。缩醛和缩硫醛都是非常重要的香料，1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物在化学结构上相当于有一半是缩硫醛的结构和一半是缩醛的结构，在香料工业的应用前景是显而易见的。1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物中的 2-甲基-4-丙基-1，3-氧杂环己烷(FEMA3578)已被允许作为香料使用。研究这类化合物在香料工业中的应用也有着非常重要的意义。 关于 1-烷基-1 烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物的合成方法，简单归纳如下： 1 在 TiCl4 作为催化剂下，硫醇与烯烃进行加成[9] 在 TiCl4 的存在下，以二氯甲烷作为溶剂，控制温度在室温，硫醇与烷氧基烯烃进行加成，经过一定时间的反应，可得 62%左右的加成产物。通过选择合适的溶剂如环己烷或者苯，加成产物的产率可得到提高。这种反应条件比较温和，基本上无副产物。其反应式如下： 该方法耗时较长，并且许多乙烯基烷基醚为危险品，在反应操作上较困难。 2 通过二甲亚砜可以制备[10] 这种方法主要用于 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷上 1 位的烷基用氢代替的醚，如正丁基甲硫基甲基醚，Pojer 和 Angyal[11]曾作了合成工作，方法如下：正丁醇、二甲亚砜与乙酸酐的混合液在室温下放置约 6 天，加入碳酸氢钠，不断搅拌，直至泡沫停止，加入氢氧化钠和乙醚，混合液搅拌一夜，移开醚相，水相用乙醚萃取，混合的醚萃取物干燥，浓缩为含有两种成分的无色油状物。用色谱分离可得到基本较纯的正丁基甲硫基甲基醚(产率 46%)。化学方程式如下： 尽管该方法简便，但耗时太多，而且产率不高。 3 通过烯醚合成[12] 烯醚通过选择合适的酸性催化剂或者通过反应时间的变化可以选择性的直接合成 O,S-缩醛和 S,S-缩醛。在反应中，缩短反应时间和不用酸性催化剂或者用弱酸作催化剂都可以使反应速度减慢，从而选择性生成 O,S-缩醛。常用的溶剂是四氢呋喃，酸性催化剂有 AlCl3,ZnCl2,HgCl2 等。这是一种由脂肪醛、酮，内和外环醛、酮的烯醚直接合成 O,S-缩醛，在四氢呋喃作溶剂、中性或弱酸性条件下，烯醚与相应数量的硫醇或苯硫酚反应可形成较好产率的产物。反应方程式如下： 该方法反应条件较温和，反应时间较短，但用烷基硫醇反应得到的产物产率较低，用苯硫酚得到的反应产物产率较高。 4 通过醛直接合成[4] 在 Evan's 路易斯酸催化的反应条件下，醛与 Me3SSiPh 反应可以得到 O,S-缩醛；在 Me3SiOSO2CF3(TMSOTf)作为中间介质条件下，醛与硅醚可以合成 O,O-缩醛。反应时，调节 TMSOTf 的用量，并且在-78°C 下，以 CH2Cl2 作溶剂，相同比例 Me3SSiPh 和硅醚可以分离得到 O,S-缩醛为主要的反应产物。该反应路径最短，反应产率相当好。所用的硅醚来自伯醇，硅化的仲醇也能产生作用。常用的醛有脂肪族醛和芳香醛、烯丙基醛。酮也可以通过这种方法获得 O,S-缩酮。反应方程式如下： 反应需调节 Me3SiOR2 和 Me3SiSPh 的配比，反应控制温度低，合成时耗时较长。 5 通过 α,b-不饱和缩醛制备[3] α,b 不饱和缩醛如(E)-1, 1-二甲氧基-二丁烯以四氢呋喃为溶剂，在二甲基硫醚和 Me3SiOSO2CF3(TMSOTf)存在的条件下，控制反应温度在-78°C 反应一定的时间，然后用苯硫酚锂加成，可以得到反式 1-苯硫基-1-甲氧基-2-丁烯，通过硅胶气相色谱可以得到产率为 92%的产品，反应结果显示没有 g-烷氧硫化物 3 生成。2 与苯硫基锂在-78°C 反应几乎是瞬间完成，2 对各种亲核试剂有很高的反应活性，当温度升至 0°C 时 2 可以分解。反应方程式如下： 反应控制温度低，若要得到高产率的化合物，须选择高选择性的亲核试剂。 6 通过缩醛，采用不同的催化剂制备 6.1 使用路易斯酸[13] 利用缩醛与硫醇在酸作催化剂的条件下，将缩醛的一个烷氧基用烷硫基取代，反应过程中选择合适的路易斯酸和适当的溶剂，同时控制反应温度、反应时间，可以得到较为满意的结果。反应方程式如下： 该反应产率较低，有时还有缩硫醛同时产生。 6.2 使用有机锡作为介质[13,14] 反应中加入有机锡，甲苯和三氟化硼的乙醚溶液，反应后用气相色谱分析反应结果，表明 90%以上的物质为 1-烷基-1 烷氧基-1-烷硫基甲烷，反应结果中并没有发现缩硫醛，反应混合物加入吡啶和氢氧化钠溶液后，用乙醚萃取，有机相再用氢氧化钠洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩后，残留物在氧化硅胶上作气相层析，可以得到所需要的 1-烷基-1 烷氧基-1-烷硫基甲烷。常用的有机锡为 BunSn(SR)4-n(n=2,3 时，R=Ph；n=3，R=PhCH2)，效果最好的有机锡为 Bu2Sn(SPh)2 与甲苯溶剂，同时环己烷可作为助溶剂。该方法使用有机锡硫酚化合物大大地排除了缩硫醛地产生，反应产物单一，产率较高。反应方程式如下： 6.3 使用二乙基苯硫基铝将缩醛单硫缩醛化[15] 有机铝试剂如 R2AlX(X=OR’, NR2’, SR’)作为一种有效的亲核试剂，使 C-O 键断裂，从而用X亲核基团取代，生成 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷，该反应产率较高。该方法可以将环缩醛和双环缩醛选择性部分地单硫缩醛化。反应中以四氢呋喃或甲苯作溶剂。反应条件温和，反应时间不长，但有机铝试剂的用量控制需合适，否择会生成缩硫醛。反应方程式如下： 该方法对双环缩醛和环缩醛部分选择性地实现单硫缩醛较好，催化剂的用量较大。 6.4 使用溴化镁将缩醛单硫缩醛化[16] 溴化镁是一种温和而高效的试剂。在室温条件下，以乙醚作为溶剂，将缩醛与硫醇反应，反应产物经过色谱分析研究，表明得到产率很好的 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷，其副产物仅为微量的反应物。缩醛以二乙基缩醛反应效果最好，环酮以二甲基缩酮效果最好。反应时间短、产率高是该反应最大的特色。反应方程式如下： 6.5 使用二甲基溴化硼缩醛单硫缩醛化[17,18] 二甲基溴化硼对环状缩醛、缩酮的开环是一种温和而又有选择性的试剂。在四氢呋喃或者四氢吡喃作溶剂的条件下，硫醇作为亲核试剂与缩醛反应，反应顺利得到高产率的 O,S-缩醛。反应方程式如下： 该反应对环状缩醛效果好，产率高。 6.6 使用二氰基乙烯酮缩二乙醇作催化剂将缩醛单硫缩醛化[19,20] α,b 不饱和体系在温和反应条件下用一种新型 π-酸催化剂——二氰基乙烯酮缩二乙醇如二氰基乙烯酮二甲基缩醛(DCDKMA)和二氰基乙烯酮二乙烯基缩醛(DCKEA)可以将缩醛进行单硫缩醛化。这种催化剂可以很容易从四氰基乙烯制备。缩醛与 DCKEA 在室温下反应一定的时间后，经过基本的操作处理后，得到初始产品。初始产品用有硅胶的薄层柱层析提纯，可得无色油状产品。反应化学方程式如下： 该反应产率适中，耗时较长。 1-烷基-1-烷氧基-1-烷硫基甲烷类化合物是一类新型的化合物，关于这类化合物的合成和性能的研究文献报道很少。由于其结构和性能的特殊性，这类化合物在香料工业，有机合成等领域重要性已受到人们的重视。开展对这类化合物方法和性能的研究，在理论和实际应用上有重要意义。 7 参考文献 [1] Olsen R.K., Currie J.O. in The Chemistry of the Thiol Group(Patai,S.,ed),part 2,Wiley:New York 1974,PP.521. [2] Kusche A, Hoffmann R，Munster I. et al. Tetrahedron Lett.,1991,32：467-470. [3] Kim S, Park J.H, Lee J.M. Tetrahedron Lett.,1993,34：5769-5772. [4] Greene T.W., “Protective Groups in Organic Synthesis” ,John Wiley and Sons, New york(1981) [5] Mukaiyama T, Izawa T, Saigo K. et al. Addition reaction of thiol to olefin by the use of TiCl4. Chem Lett., 1973,355-356. [6] Cohen T, Bhupathy M. Acc.Chem.Res.,1989,22:152-161. [7] Broka C.A, Shen T. J.Am.Chem.Soc.,1989,111:2981-2984. [8] Rychnowsky S.D..J.Org.Chem.,1989,54:4982-4984. [9]Pedretti V, Veyrieres A, Sinay P. Tetrahedron.,1990,46:77-88. [10] Jone J.H, Thomas D.W, Thomas R.M. et al. t-Butyl chloromethyl ether. Synth Commun., 1986,16(13):1607-1610. [11] Pojer,P.M. and Angyal,S.J. Australian J.Chem.,1978,31:1031. [12] Braga A.l, Silveira C.C, Dornelles L. et al. Synth Commun.,1995,25(20):3155-3162. [13] Sato T, Otera J, Nozaki H. Tetrahedron.,1989,45:1209-1218. [14] Sato T, Kobayashi T, Gojo T. et al. Chem.Lett.,1987,1661-1664. [15] Masaki Y, Serizawa Y, Kaji K.. Chem.Lett.,1985,1933-1936. [16] Kim S,Park J.H, Lee S. Tetrahedron.,1989,30:6697-6700. [17] Morton H.E, Guindon Y. J.Org,Chem.,1985,50:5379-5382. [18] Guindon Y, Bernstein M.A, Anderson P.C. Tetrahedron Lett.,1987,28:2225-2228. [19] Miura T, Masaki Y. Tetrahedron Lett.,1994,35:7961-7964. [20] Miura T, Masaki Y. Tetrahedron.,1995,51:10477-10486. 孙宝国 男，教授，主要从事香料化学研究和教学工作。 国家自然科学基金资助项目(NO29872004) 99-10-22 收稿