The New Use of Polymer Reagents in Solution Phase Combinatorial Chemistry Sun Weimin, Huang Wenqiang (The State Key Laboratory of Functional Polymer Materials for Adsorption and separation, Institute of Polymer Chemistry, Nankai University, Tianjin 300071 China) Abstract The separation and purification applications of polymer-supported reagents in solution phase combinatorial chemistry are reviewed. The use of scavenger resins, complementary molecular reactivity , molecular recognition (CMR/R) and polymer supported reagents provides a simple and very effective means of purifying solution phase reactions. Key words Solution phase combinatorial chemistry, Scavenger resins, Polymer-supported reagent, Purification 摘要 清除树脂、反应性互补及分子识别高分子等聚合物支载的试剂在溶液相组合化学中的应用大大简化了产物的分离提纯过程。 关键词 溶液相组合化学 清除树脂 高分子试剂 分离提纯 高分子试剂在溶液相组合化学合成中的新应用* 孙维敏 黄文强** (南开大学吸附分离功能高分子材料国家重点实验室，高分子化学研究所 天津 300071) 近年来，组合化学已成为研制新药物前体、新试剂、新催化剂的有力工具。在固相载体上合成小分子化合物库的技术得到了飞速的发展[1,2]。这种技术能够在较短的时间内合成大数量的有机化合物分子。但在固相载体上合成时存在试剂扩散问题以及一些付反应产物难于控制和除去的缺点。为此，最近人们又把注意力放在溶液相组合合成法上。 溶液相组合合成可以采用常规的有机化学方法合成大量单个的有机化合物分子。但是，这种方法要求每一个合成步骤都要进行纯化。常规的方法要提高产物化合物的纯度很有限，尤其是，从分子多样性的角度，组合合成一次可以得到数百个甚至是上万个化合物分子，通常所用的分离技术，如结晶、萃取、柱层析等方法已不适用。即使很简单的反应产物中也会含有少量的未反应完全的起始反应物。因此，要想获得所希望的分子多样性的化合物，就需要开发一种新的、有效的分离提纯方法。1997 年以来，使用聚合物支载的试剂作为清除树脂进行溶液相平行合成产物的分离纯化已成为应用溶液相组合化学技术的热点。这种方法不仅操作简单，而且提纯效率高。本文对这类试剂在溶液相组合化学技术中的应用进展作一简要评述。 1 清除树脂 在常规的溶液相有机合成反应体系中，反应产物与过量反应物和付产物的分离可采用分馏、重结晶、柱色谱等方法。但在溶液相组合合成中，由于一次合成的化合物可达数千甚至数万，常规的方法已不能使用。因此，人们研究开发了一类叫做清除树脂的高分子试剂，用作溶液相组合合成中的分离试剂。清除树脂是在溶液相中的化学反应完成后，向反应体系中加入的用于除去过量反应试剂和付产物的树脂。清除树脂可以有选择地与过量的反应试剂或付产物反应，然后通过简单的过滤方法与反应产物溶液分离。分离过程如图 1 所示。 图 1 清除树脂分离过程示意图 现成的强酸性和强碱性离子交换树脂就是一类非常有用的清除树脂。例如，用胺和异氰酸酯合成脲化合物库的过程中，过量的胺可用强酸性磺酸树脂 Amberlyst-15 除去[3]，如式 1 所示。 式 1 同样，如果反应体系中有过量酸性物质存在时，则可以使用碱性阴离子交换树脂。在式 2 所示的反应中使用了强碱性季铵型离子交换树脂。 式 2 离子交换树脂因其具有宽的 pH 值应用范围和多种形式，价格也较为便宜，所以，在溶液相组合合成中经常被用作酸或碱的清除剂[4-7]，在固相合成中也已有应用的报道[8,9]。 因为清除树脂上的官能团是固定在树脂上的，不发生相互作用。所以，在同一反应容器中可以同时使用两种或多种互不相同的清除树脂[10]。例如, 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)和 2,3-二氯-5,6-二氰基氢化苯醌(DDQ-H)的混合物可以使用固载的四烷基铵抗坏血酸盐还原未反应的 DDQ，用碳酸氢盐型的强碱树脂清除 DDQ-H[11]。 2 分子反应性互补及分子识别高分子 Flynn 等[12]研究开发了根据分子反应性互补及分子识别进行溶液相组合化合物库分离提纯的新方法。此方法是根据分子本身所固有的或人工附加的识别分子或反应性官能团实现对产物的分离提纯。提纯过程中所使用的树脂被称为 CMR/R 树脂。 图 2 是根据反应物或付产物本身所具有的反应性官能团或识别分子进行分离提纯过程的示意图。 图 2 CMR/R 树脂分离提纯过程示意图 由图 2 可见，过量反应物 B 及付产物 D 分别与树脂 1 和 3 结合，生成树脂支载的物质 2 和 4，然后通过简单的过滤与产物分离。在式 3 所示的酰化反应中，采用 CMR/R 方法，实现了对产物的快速分离提纯。 式 3 如果反应物或付产物本身不具有可分离的官能团或可识别的部位时，则需通过附加标记的方法，将其转化为可被分离的物质，然后再采用 CMR/R 树脂进行分离，其分离过程如图 3 所示。 图 3 人工附加标记法 CMR/R 分离过程示意图 图 3 中，过量的反应试剂 R 用附加标记物处理。反应完成后，R 转化为带有可识别标记的付产物 Rbp，然后用树脂 5 清除。例如，仲醇用碳二亚胺氧化成酮的反应，由于碳二亚胺将仲醇氧化后生成脲付产物，难于用 CMR/R 方法除去。因此，首先用叔胺基标记碳二亚胺(10)。反应后过量的反应物 10 和付产物 11 由于有叔胺碱基，这样就可用磺酸树脂除去。如式 4 所示[12]。粗产物的质谱及 13C NMR 分析结果表明，不存在残余的反应试剂 10 及付产物 11。 式 4 Parlow 等对 CMR/R 技术作了进一步扩展。先采用一种试剂(简称为 SER)将难于分离的物质转化为带有化学标记的能够分离的物质，然后再利用 CMR/R 树脂进行分离[13,14]。分离过程如图 4 所示。 图 4 使用 SER 进行产物分离提纯过程示意图 由图可见，不易分离的过量反应物 A 与 SER 反应后，转变为带有可识别官能团的物质 A'，从而能够被 CMR/R 树脂所清除。Parlow 等利用此方法研究了胺与酰氯的溶液相反应。反应完成后过量的反应物胺用四氟酞酐作 SER 试剂转化为四氟酞酰胺活化，然后用含伯胺基的树脂将未反应的和过量的反应物结合在树脂上，经简单的过滤方法纯化产物(式 5)。 式 5 总之，根据分子反应性互补及分子识别，利用 CMR/R 树脂的提纯技术可简化溶液相组合合成产物的分离提纯过程，尤其是 SER 外加人工标记的方法，使那些难于分离的物质变得易于分离。 3 聚合物支载的试剂 在溶液相组合合成中，采用聚合物支载的试剂经过与待分离的物质反应后，也可以通过简单的过滤方法实现与产物的分离。聚合物支载的试剂在反应过程中一直存在于反应体系中。反应完成后，无论是未反应的还是反应过的聚合物支载的试剂都可用过滤的方法从反应体系中分离出去。分离过程如图 5 所示。 图 5 聚合物支载的试剂分离过程示意图 Wei Xu 等报道了采用聚合物支载的碱，利用酚和烷基或芳基卤化物反应制备芳香醚的组合合成方法[15]。反应如式 6 所示。在反应中，聚合物支载的 PTBD 具有双重功能。它既是将酚去质子化的碱，又是过量酚的清除剂。 式 6 在某些反应中，聚合物支载的试剂还具有“捕捉与释放”的功能。在式 7 所示的反应中，聚苯乙烯支载的二甲胺基吡啶(DMAP)具有“捕捉与释放”的功能[16]。 式 7 反应中，PS-DMAP 先将酰氯“捕捉”，生成酰化吡啶，然后“释放”出酰基，与胺反应生成酰胺，同时又把反应过程中生成的 HCl“捕捉”到吡啶树脂上，通过过滤从反应溶液中分离出去，得到相当纯的酰胺产物。 4 总结 清除树脂、CMR/R 树脂及聚合物支载的试剂等在溶液相组合化学中的应用，不仅简化了溶液相反应费时、费力的提纯过程，而且可以得到高收率、高纯度的产物。使用清除树脂这一新的、高效的分离提纯方法，必将大大促进溶液相组合化学的发展。 5 参考文献 [1] Balkenhohl F, Vondem B H C, Lansky A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1996, 35: 2288-2337. [2] Nefzi A, Ostresh J M, Houghton R A. Chem.Rev., 1997, 97: 449-472. [3] Suto M J, Gayo-Fung L M, Palanki M S S et al. Tetrahedron, 1998, 54: 4141-4150. [4] Sturino C F, Labelle M. Tetrahedron Letters, 1998, 39: 5891-5894. [5] Gayo L M, Suto M J. Tetrahedron letters, 1997, 38: 513-516. [6] Shuker A J, Siegel M G, Matthews D P et al. Tetrahedron Letters, 1997, 38: 6149-6152. [7] Siegel M G, Hahn P J, Dressman B A et al. Tetrahedron Letters, 1997, 38: 3357-3360. [8] Bheemashankar A K, Ganesan A. Tetrahedron Letters, 1998, 39: 4369-4372. [9] Rueter J K, Nortey S O, Baxter E W et al. Tetrahedron Letters, 1998, 39: 975-978. [10] Parlow J J. Tetrahedron Letters, 1995, 36:1395-1396. [11] Deegan T L, Gooding O W, Baudart S et al. Tetrahedron Letters, 1997, 38: 4973-4976. [12] Flynn D L, Crich J Z, Devraj R V et al. J. Am. Chem. Soc., 1997,119:4874-4881. [13] Parlow J J, Naing W, South M S et al. Tetrahedron Letters, 1997, 38: 7959-7962. [14] Parlow J J, Flynn D L. Tetrahedron, 1998, 54: 4013-4031. [15] Wei Xu, Mohan R and Morrissey M M. Tetrahedron Letters, 1997, 38: 7337-7340. [16] Tamanaha L L, Porco J A J. Synthesis and Purification Letters, Argonaut Co., 1998. 孙维敏 女, 29 岁，博士研究生，从事高分子试剂的合成及其在组合化学中的应用的研究。 **联系人 国家自然科学基金资助项目(29674015)