Application of Novel Host Molecules Jin Zhimin, Hu Maolin# (College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014 China #Department of Chemistry, Wanzhou Teachers College, Wenzhou 325003 China) Abstract Applications of novel host molecules in separation, resolution, slow releasing of pharmaceutical, asymmetric synthesis, preparation of non-linear optical material, design of actuator and sensor, bio-molecular simulation are briefed. With stiff and rigid highly-hindered-group composing complex intermolecular cavities, and hydrogen bonding, these molecules are able to include guest molecules selectively. Key Words Host Molecule, Guest Molecule, Hydrogen bond, Application 摘要 介绍了一类新颖主体分子在分离、拆分、药物缓释、不对称合成、传感器设计、非线性光学材料制备以及生化模拟方面的应用。这类分子具有僵直、刚性的高位阻基团，能构成复杂的分子间形腔，在氢键的作用下，有选择地包合客体分子。 关键词 主体分子 客体分子 氢键 应用 新颖主体分子的应用 金志敏 胡茂林# (浙江工业大学化工学院制药工程系 杭州 310014 #温州师范学院化学系 温州 325003) 18 世纪初发现首例包合物(Clathrate)[1]，之后间断地有新包合物见之于报道。70 年代初才对包合物开展较系统地研究。 近年来随着超分子化学的兴起，主(Host Molecule)客(Guest Molecule)体包合现象逐步成为多学科的核心[2]。 冠醚、环糊精、杯芳烃等大环化合物利用分子内空腔包合客体分子，排斥分子尺寸与空腔相比过大或过小的客体分子。尽管这些化合物不易获取，应用受到限制，但过去曾是人们的兴趣中心。本文将介绍一类新颖的主体分子，有别于大环化合物，其分子量较小，易由价廉化合物改造而得，具有敞开式分子构型，依靠分子间形腔包合客体分子。这类主体分子不同程度地具备以下特点： (1) 分子具有僵直、刚性的高位阻基团，构型与构象都受到严格限制，可构成复杂的分子间形腔。这种分子能利用分子间形腔包容大量各种不同的客体分子。有的主客体包合物可以紧密堆积，形成稳定的共晶。由于空间匹配的差异，包合过程具有分子识别的性能。 (2) 分子局部具有强极性，易形成以氢键为主的各向异性的相互作用，具备主客体识别功能。 1 药物控制释放 灭菌剂 5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮[3, 4]被 1，1，2，2-四(4-羟基-苯基)-乙烷(I)包合后，具有明显的缓释效果。 而且，相应的包合物对皮肤无刺激副作用。对 I 的结构分析表明，乙烷的碳原子采取 SP3 杂化方式，四元对位羟苯基是非共面的，构成包合小分子的复杂形腔。 类似地，1，3-二氢-1，1，3，3-四苯基-异苯并呋喃(II)，以不共面的四元苯基来构筑复杂的形腔。 该化合物可用来包合香精类物质，达到固定香精的目的[5]。 被主体分子包合的客体小分子，须克服包括氢键、范德华引力等分子间作用，才能挣脱主体分子的束服。当这种作用强于客体小分子间的作用时，达到缓释的目的。可用包合物保存不稳定的化合物，如火炸药、低沸点化合物、易变性的药物，以及需缓释或控制释放的药物等。 2 非线性光学材料制备 全反式-全氢-三亚苯(III)，具有不规则却对称的僵直的分子构形，是良好的主体分子。N, N-二甲基-对硝基苯胺类化合物具有非线性光学性质。最近发现，化合物 III 与这一苯胺类化合物形成的包合物晶体宏观上无对称中心，具有极性。有的具有很强的二阶谐振现象，可制备非线性光学材料[6]。晶体的 x 射线衍射探明，围绕这一苯胺类化合物，六分子化合物 III 为结构单元层层重叠形成的管状分子间空腔。这一苯胺类化合物分子首尾相衔，被包合在一组组平行的管腔内。 在 2-氰基-3-(2-噻唑基)-丙烯酸(IV)分子中，具有高位阻的氰基、噻唑基团，以及刚性的 C=C 键，且具有许多极性基团，其中羟基易与客体的氨基通过氢键结合。 化合物 IV 自身具有非线性光学性质，通过氢键包合单旋 α-苯乙胺或 α-萘乙胺后，形成非线性光学材料，具有很强的二阶谐振现象[7]。 3 异构体的分离、光学异构体的拆分 N，N，N'，N'-四环己基-反-丁烯二酰胺(V)，具有高位阻的四个环己基以及刚性的 C=C 键，其羰基能与醇类、酚类化合物形成氢键。化合物 V 能有选择地包合不同种类的客体分子。 顺/反-2-丁烯-1,4-二醇异构体的沸点(顺：bp132°C/2105Pa；反；bp131°C/2105Pa)几乎相同，不能以精馏的方式加以分离。用化合物 V 有识别地包合反式异构体形成共晶的方法，从等物质的量的顺/反异构体混合物中分离得反式异构体[8]，收率为 72.5%。间/对甲酚异构体分离是一个工业难题。同样以有识别地包合的方法，分离等物质的量的间/对甲酚混合物得到间甲酚[8]，收率为 73%。值得一提的是，用化合物 V 还可以方便地从茶叶中提取咖啡因，胆石中提取胆固醇[9]。 廉价的手性源(R, R)酒石酸经过酰化反应，引入高位阻环己基，得到中间产物(R, R)-(+)-N、N，N'、N'-四环己基-丁二酰胺，继以硫酸二甲酯缩合得(R, R)-(+)-2、3-二甲氧基-N、N，N'、N'-四环己基-丁二酰胺(VI)。 若以丙酮环合中间产物则得(R, R)-(+)-N、N，N'、N'-(四环己基-氨基-反式-4、5-二甲酰)-2、2-二甲基-1、3-二氧杂戊烷(VII)。 丙酮环合的结果使化合物 VII 的空间位阻进一步增加。化合物 VI 与 VII 分别是 2、2-二羟基-1、1-联萘[10]，10、10-二羟基-9、9-联菲[10] 的高效拆分剂。 4 不对称合成 1、1，6、6-四苯基-1，6-2, 4-己二炔-1,6-二醇(VIII)能有识别地包合甲基萘、甲酚等许多小分子，但不具备手性，因此不能用来拆分光学异构体。 对化合物 VII 的结构加以手性改造得到(R、R)-(-)-1、6-二苯基-1、6-二(邻氯苯基)-2、4-己二炔-1、6-二醇(IX)，能用来拆分 2-甲基环戊酮、2-甲基环己酮等外消旋体。有报道，N,N-二甲基-a -氧-苯乙酰胺与 IX 形成的包合物晶体在光照下，酰胺不对称环合生成 a -羟基-a -苯基-N-甲基-b -丙内酰胺，产率 90%，单旋对映体过量百分数(e, e)100%[11]。若以柔性的己烷基代替化合物 IX 中的刚性己二炔基，所得化合物同样具有手性，但包合性能很差，因此谈不上在拆分以及不对称合成方面的应用。 化合物(R、R)-(-)-2、3-双-[(羟基-二苯基)-甲基]-1、4-二氧杂螺环(5、4)癸烷(X)是由(R、R)酒石酸经格氏(Grignard)反应，再与环己酮环合所得的产物。 该化合物是优良的拆分与不对称合成的试剂。化合物 X 能包合 2-环己烯酮。在季胺碱催化下，包合状态中的客体与 2-巯基吡啶、2-巯基嘧啶、4、6-二甲基-2-巯基嘧啶，发生不对称米歇尔(Michael)缩合，产物的单旋过量百分数(e、e)超过 78%[12]。 5 传感器制备 将主体分子均匀涂于精密石英振荡器表面则制成了传感器。主体分子在包合客体分子的过程中，涂层厚度、重量、温度的微弱变化将引起振荡器的电容的变化，最终引起了容易被监测的固有频的变化。 在化合物 2, 2'-双(9-羟基-9-芴基)-联苯(XI)以及 2, 2'-双(2, 7-特丁基-9-羟基-9-芴基)-联苯(XII)中，高位阻的芴基及特丁基阻碍联苯 C2 轴自由旋转，构成了复杂的手性空腔。 化合物 XI 与 XII 易与甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环等溶剂形成固定比例的主客体包合物。这一性质已经在传感器制备中得以应用[13]。研究还表明化合物 XI 与 XII 能识别光学异构体。今后有望以化合物 XI 与 XII 的单旋体制备手性识别的传感器。 6 生化模拟的研究 (R、R)苯基甘氨酰替苯基甘氨酸(XIII)是一种二肽，能有选择地包合(R, R)型-[邻-(甲基-亚砜基)]-苄醚。 该苄醚的甲基被其它烷基代替后，只有(S, S)型的化合物才被化合物 XIII 包合。这一识别模式的反转在于主体化合物 XII 位阻基团苯环的构象的变化[14]。蛋白质是多肽化合物，在与药物分子作用时，表现出很高的不对称选择性。这一包合物晶体结构的阐明，对化合物结构与药效关系的理解有一定的启发。 甾族化合物不管是合成的还是天然的，很多都具重要的生理活性。这一类化合物结构上的共同点是，具有僵硬的四环氢化环戊基菲母核(XIV)，含多个手性碳原子。 母核 XIV 与不同的取代基一同构筑成不规则的分子间形腔，能包合大量化合物。通过对 1000 种甾族包合物 x-衍射研究发现一类有趣的现象，主体通过氢键网络构成类似于蛋白质的不对称的双亲层，客体分子嵌于层间[15]。这种结构与甾族化合物的生理活性相关。 总之，在这一类新颖的主体分子中，环己基、苯基、联苯基充当高位阻基团，而羰基、羟基、氨基等充当极性基团。这些主体分子，有的是近年来系统设计的产物；有的早就存在，近来才发现具有优良的包合功能并加以系统研究。按高位阻基团与极性基团相结合的方法可以设计更多新颖的主体分子，对这一些主体分子进行系统地研究，有望加深对晶体、材料、生命等学科的理解。 7 参考文献 [1] Davy H, Philos.Transac.R.Soc.London, 1811, 101: 155. 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