Progress on the Synthesis of Ferrocenyl Heterocyclic Compounds Zhang Linmei, Hui xinping, Xu Pengfei, Zhang Ziyi (College of Chemistry and Chemical Engineering, Lazhou University, Lanzhou 730000) Abstract The recent progress on the synthesis of ferrocenyl heterocyclic compounds and fused heterocyclic compounds is reviewed with 19 references. Key words Ferrocene, Heterocycle, Synthesis 摘要 就近年来含二茂铁基杂环化合物和稠合杂环化合物合成化学研究进展进行了总结和评述,参考文献19篇。 关键词 二茂铁 杂环 合成 含二茂铁基杂环化合物的合成化学研究进展 张林梅 惠新平 许鹏飞 张自义** (兰州大学化学化工学院 兰州 730000) 自从二茂铁被合成以来，对于含有二茂铁基衍生物的研究一直呈上升势头，将其和杂环化学交叉结合形成了一个很有发展前途的研究方向。二茂铁具有较低的毒性,用它取代具有生物活性的分子中的某些芳香环可以提高整个分子的活性。无疑，以二茂铁为取代基,使之与杂环化合物结合,把两种具有生物活性的分子聚集到同一分子中实现其活性叠加,对于探索并合成一类低毒、具有广谱生物活性的新衍生物是很有意义的。同时，由于二茂铁及其衍生物在诸多领域有着广泛应用，将二茂铁基引入不同的分子中,以期得到新的具有特殊性能的化合物已成为近年来二茂铁化学研究的一个热点。基于此，本文就近年来含二茂铁基杂环化合物的合成化学研究进展进行了总结和评述。 1含二茂铁基的杂环化合物 1.1含氮原子的二茂铁基杂环化合物 1.1.1二茂铁基吡咯衍生物的合成 吡咯广泛存在于天然产物中，其经典的合成方法有 Knorr 合成，Paal-Knorr 合成等。但以上几种经典方法的不足是不能直接制备 2-, 2,5-未取代吡咯，异腈化反应就克服了这一局限性。在异腈化反应中，甲苯磺酰基甲基异氰(TOSMIC)应用最为广泛，因为它所需反应条件温和，而且甲苯磺酰基在合环后的芳化中易离去。如二茂铁基吡咯衍生物 1 的合成[1]，在异腈化反应中用碱脱质子后，产生的负离子和不饱和的亲电基团反应形成中间体，该中间体通过 5-endo-dig 过程得到目标物。 文献[2]还报道了二茂铁基酮肟 FcC(CH2R)=NOH(Fc=二茂铁)和乙炔在 DMSO-KOH 体系中也可制得二茂铁基吡咯衍生物 2，实验表明采用微波可使其产率大大提高。 1.1.2二茂铁基吡唑衍生物的合成 吡唑环是一个稳定的芳环，可以利用环化反应和环加成反应来合成，一般合成方法是通过重氮化合物和乙炔的[3+2]环加成反应或肼与 1,3-双官能团化合物的缩合反应来制备。如乙酰基二茂铁或二乙酰基二茂铁与吡啶甲酸乙酯在液氨中通过 Claisen 缩合，先得到 1,3-二酮 3，然后与水合肼在乙醇中回流，可生成含二茂铁基的吡啶基吡唑衍生物 4，产率 50%[3]。 化合物 4 中 N-1 位的氢原子可被烷基取代，如和 BrCH2COOEt 可生成 N-1 位取代产物 5。 由乙酰基二茂铁和芳香醛制得的 a,b-不饱和酮 FcCOCH=CHR 是一个很有用的合成子，可用来合成多种杂环化合物，其在醋酸中与水合肼或在吡啶中与苯肼通过环加成反应都可生成二茂铁基吡唑衍生物 6，收率颇高[4]。 与此相类似，二茂铁基丙烯醛或丙烯腈在水合肼也中可关环生成吡唑衍生物，3-氯-3-二茂铁基丙烯醛与水合肼或 3-氯-3-二茂铁基丙烯腈与水合肼环化生成二茂铁基吡唑衍生物7即是一例[5]。 1.1.3 二茂铁基三唑衍生物的合成 1,2,4-三唑-5-硫醇类衍生物是具有多种药理活性的母核，在三唑类衍生物中占有十分重要的位置，其最方便的合成方法是在碱性介质中用氨基硫脲来关环。将 1-二茂铁甲酰基-4-苯基(或 a-萘基)-3-氨基硫脲在 NaOH (5%)水溶液中回流即可得 3-二茂铁基-4-苯基(或 a-萘基)-1,2,4 三唑-5-硫醇 8[6]。 1.1.4 二茂铁基四唑类化合物的合成 四唑类化合物为一高氮杂环体系，在药物化学研究中具有重要作用, 二茂铁基四唑衍生物可由二茂铁甲醇或其 a-甲基或 a-苯基的衍生物与 5-芳基四唑在醋酸中脱水而得，目标物 2-(二茂铁基烷基)-5-芳基四唑 9 的收率颇高[7]。 该反应具有选择性，其选择性主要受底物的空间结构因素和烷基化试剂影响。在反应中，二茂铁卡宾和四唑 N 阴离子进行烷基化反应，该反应主要发生在 N-2 位；当 5-芳基四唑和 1,1'-二茂铁甲醇，1,1'-a-甲基二茂铁甲醇进行烷基化反应时，亦发生在 N-2 位。 1.1.5含二茂铁基的其它氮杂环衍生物的合成 嘧啶环广泛使用的合成途径是利用具有 N-C-N 骨架的试剂和含有 C-C-C 单元的试剂相结合，即双亲核基团和双亲电基团的方法。N-C-N 试剂的两个氮原子作为亲核基团，而 C-C-C 试剂的两个末端碳原子相当于亲电基团。脲、硫脲和胍常用作 N-C-N 试剂，而 1,3-二酮，二酯和二氰、α,b 不饱和酮及酸衍生物都可作为环系的 C-C-C 部分。文献[8]报道 FcCOCH=CHAr 与硫脲在碱催化下发生加成反应，生成嘧啶类衍生物 10，收率 58-79%，醇钠是该反应的最佳催化剂。实验表明采用超声波可以促进该反应的选择性和提高反应速度。 苯并咪唑是一个很好的亲核试剂，含二茂铁基的溴乙烷和苯并咪唑的亲核取代反应可以顺利发生，生成含二茂铁基的苯并咪唑衍生物 11。 二茂铁基甲醇或取代甲醇所含官能团化学性质活泼，与多官能团亲核试剂, 如6-硝基苯并咪唑，2-甲基-8-巯基喹啉，2-巯基噻唑，苯并三唑钠盐等以 1:1 摩尔比在 HBF4 存在下于二氯甲烷-水两相中可顺利生成化合物 12，13[9]。对于苯并咪唑，苯并三唑衍生物，其 3-位氮还能与过量二茂铁甲醇进行烷基化，生成四氟化硼季铵盐。 1.2 含氮原子和氧原子的二茂铁基杂环化合物 1.2.1 二茂铁基异恶唑衍生物的合成 如前所述，FcCOCH=CHR'(R'=Fc, Ph, 2-thienyl)不仅可用于合成吡唑、嘧啶环，而且它和盐酸羟胺在乙醇中，在强碱作用下能关环为异恶唑杂环 14 和 15[10]。 含二茂铁基的异恶唑衍生物也可由 FcCH=CH2, FcCOC=CH2, FcCCH 与脂肪腈或芳香腈的N-氧化物通过 1,3-偶极环加成反应分来合成，如二茂铁衍生物 16, 17, 18 的合成[11]。在这两种合成异恶唑的方法中，前一种方法 FcCOCH=CHR’与盐酸羟胺缩合先得到 1,2 和 1,4 加成产物, 接着环化，生成两种异构体 14 和 15，得到纯品的产率很低。在后一种方法中，产物的产率取决于起始原料氰基 N-氧化物形成的难易，在合成中也会有局限性。基于此，Sharon E.[12]提出了另一种合成含二茂铁基异恶唑环的方法： 即在强碱作用下，二茂铁肟与芳香酯反应可生成相应的异恶唑衍生物 19。 该反应过程可以理解为：含二茂铁基的肟在二异丙基氨基锂(LDA)存在下，在 O-, C-位夺去质子而生成盐 20， 接着碳负离子进攻芳香酯 21 中羰基的碳正位，脱去甲氧基，生成 22，然后在酸性介质中，碳位酰化了的含二茂铁的肟环化脱水而生成目标物 19。 此外，异恶唑也可用 3-氯-3-二茂铁基丙烯醛或 3-氯-3-二茂铁基丙烯腈与羟胺来合成[5]。 1.2.2二茂铁基恶唑啉衍生物的合成 氰基二茂铁和带有手性中心的 b-氨基醇在催化量的 ZnCl2 存在下回流 72h，经 SiO2 柱层析提纯，可得手性二茂铁基恶唑啉化合物 23，收率 15-40%。与此相类似，二茂铁甲酰氯和手性 b-氨基醇作用, 先生成相应的酰氨衍生物 24，其在氯化亚砜作用下合环，用 K2CO3 中和，可生成手性化合物(s,s)-(4,5-二苯基恶唑啉-2-基)-二茂铁 25[13]。 1.3含硫杂环化合物 以 3-氯-3-二茂铁基丙烯醛(或腈)为原料，与巯基乙酸(酯或酰胺)[14]，硫氰酸铵[5]反应，可直接合成含硫的杂环化合物 26, 27。 近年来，把二茂铁基作为大环化合物骨架的一个组成部分，受到特别的关注。二茂铁甲醛是合成二茂铁衍生物的重要原料，其与二硫醇化合物在路易丝酸催化下，可生成含二茂铁基的硫缩醛冠醚化合物 28，收率在 60-90%之间[15]。 2 含二茂铁基的稠杂环化合物 2.1 二茂铁基-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成 1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物具有多种生物活性，如抗菌、降压、抗微生物等。其主要有两种合成方法，一种是先构筑三唑环然后再构筑噻二唑环；另一种是先构筑噻二唑环，然后再构筑均三唑环。把二茂铁基引入到该分子中的文献尚不多见，文献[16]先合成了 3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑，然后与二茂铁甲酸在 POCl3 中脱水缩合，生成了衍生物 29；我们也合成了 3-二茂铁基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑[17]，试图将其和芳香酸缩合，但未能取得满意的结果，这可能是由于含二茂铁基的 1,2,4-三唑在缩合剂三氯氧磷中不稳定的缘故。 2.2 含二茂铁基的其它稠合杂环的合成 二茂铁基桥头氮杂环衍生物比较少见，含二茂铁基的 α,b 不饱和酮是合成这类化合物的常用原料，其分别与 3-氨基-1,2,4-三唑(30)，2-氨基苯并咪唑(31)在绝对乙醇中加热回流，可生成 7-二茂铁基-5,6-2H-5-(对甲氧基苯基)-均三唑[4,3-a]嘧啶 32，2-二茂铁基-3,4-2H-4-(对甲氧基苯基)嘧啶[1,2-a]苯并咪唑 33，产率分别为 65%，75%[18]。 此外，奎宁环与二茂铁甲醛缩合产物 34，其实可以看作取代的 α,b 不饱和酮，其与脲或肼通过[4+2]的环加成反应，也可生成具有较好生物活性的稠合杂环衍生物 35 和 36[19]。 综上所述，我们可以看出，将二茂铁和杂环化学相结合，极大地丰富了杂环化学和金属有机化学的研究内容，为探索高效、低毒、广谱生物活性的新衍生物提供了一条新的途径。可以预期，随着杂环化学研究的日益深入和品种的不断增多，今后此领域的研究会更加活跃。 3 参考文献 [1] Norman H N, Mark E M, Jeffey M A, et al. 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