Progress in Quantum Chemistry Studies on the Molecular Recognition of Cyclodextrins Liu Lei, Li Xiaosong, Guo Qingxiang, Yang Chao (Department of Chemistry, University of Science and Technology of China, Hefei 230026) Abstract The progress in the quantum chemical studies on the molecular recognition of cyclodextrins (CDs) was reviewed. The major aspects in this field including the physicochemical properties, the driving forces for the molecular recognition, and the geometry of the inclusion complexes of CDs were discussed in detail. Key words Cyclodextrin, Quantum chemistry, Driving force, Structure 摘要 综述了环糊精分子识别的量子化学研究进展，重点评介量子化学方法在这一领域中三个方面的重要应用及其主要结果，其中包括环糊精的理化性质，环糊精分子识别的驱动力和环糊精包合络合物的结构研究。 关键词 环糊精 量子化学 驱动力 结构 环糊精分子识别的量子化学研究进展* 刘磊 李晓松 郭庆祥** 杨超 (中国科学技术大学化学系 合肥 230026) 环糊精(Cyclodextrin，简称 CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有 6~12 个 D-吡喃葡萄糖单元[1,2]。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有 6、7、8 个葡萄糖单元的分子，分别称为 a -、b -和 g -环糊精(图 1)。根据 X-线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果，确定构成环糊精分子的每个 D(+)- 吡喃葡萄糖都是椅式构象。各葡萄糖单元均以 1，4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精不是圆筒状分子而是略呈锥形的圆环。其中，环糊精的伯羟基围成了锥形的小口，而其仲羟基围成了锥形的大口。 由于环糊精的外缘(Rim)亲水而内腔(Cavity)疏水，因而它能够象酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体(Host)包络各种适当的客体(Guest)，如有机分子、无机离子以及气体分子等。这种选择性的包络作用即通常所说的分子识别，其结果是形成主客体包络物(Host-Guest Complex)。环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且其本身就有酶模型的特性[3]。因此，在催化、分离、食品以及药物等领域中，环糊精受到了极大的重视和广泛应用[4-6]。
图 1 a-、b-和 g-环糊精

环糊精的应用主要是基于它识别和包合客体分子的性质[7,8]。这种性质也是超分子化学研究的主要内容之一[9]。由于目前的实验手段的不足[10]，理论研究在环糊精分子识别领域中日益受到重视。迄今为止，关于环糊精分子识别的理论研究主要分为两大类。一类采用了结构-能量相关(Structure-Energy Correlation)的方法。将环糊精分子与底物之间包络作用的强弱与底物分子的一些理化性质，如分子体积、折射率、疏水性及 Hammett 参数等，用线性回归的方法关联起来。这种关联不仅能够很好地预测出环糊精分子对底物分子的包络常数，还能够合理地给出环糊精分子识别的驱动力以及这些驱动力对超分子体系形成贡献的大小。在有些情况下，由于线性相关结果不够理想，非线性相关方法，如人工神经网络(Artificial Neural Network)也被采用[11,12]。最新的研究结果采用非线性自由能相关的方法，在预测环糊精包络物稳定性的同时能够合理地估计出包络物的结构，并指出影响包络物结构的一些因素[13]。
另一类环糊精的理论研究主要采用分子力学(Molecular Mechanics)和量子化学(Quantum Chemistry)计算的方法。由于环糊精分子较大，限于机时和存储空间的约束，大多数这类研究采用了前者。关于这方面的研究，Lipkowitz 教授曾作了精彩的评述[14]。但是，由于分子力学是一种唯象的经验方法，它并不能直接处理电子，因此，它能给出的结果还是比较粗糙。 相比之下，量子化学的方法基于第一性原理，能够更好地揭示事物的本质。因此，发展量子化学方法在环糊精分子识别中的应用是相当必要的。
1 环糊精的理化性质
环糊精自身的理化性质在环糊精化学中占有基础性的地位。但是，限于实验技术的发展，很多这方面的参数目前仍然无法测量。其中，环糊精的偶极矩是最为引人注意的一种。
Chujo 小组最先采用 CNDO/2 方法，依据晶体结构计算了环糊精的偶极矩。结果表明，环糊精分子的偶极矩很大(10~20 D)，方向从环糊精的仲羟基指向其伯羟基。根据 CNDO/2 给出的原子电荷，进一步描绘出了 a-环糊精的详细静电场。
Bako 和 Jicsinsky 采用 AM1 半经验方法优化了 a-、b-和 g-环糊精的几何结构。发现优化得到的结构与晶体数据在键长和键角上基本吻合。但是，在优化得到的结构中，有一个或两个葡萄糖单元发生了明显的扭曲，使得环糊精分子在总体上不再呈圆筒形状。在此基础上，他们计算出 a-、b-和 g-环糊精的偶极矩分别为 7.06，2.03 和 2.96 D。
Botsi 等人采用 AM1 方法优化了 b-环糊精的结构。他们考虑到 b-环糊精具有 C7 和不具有 C7 对称性的两种情况。结果发现，不具有 C7 对称性的 b-环糊精更加稳定；而这两种 b-环糊精的偶极矩没有明显的差别。有趣的是，该研究发现环糊精的构象对环糊精的偶极矩具有十分重要的影响。当 b-环糊精的伯羟基垂直于环糊精腔的主轴时，偶极矩为 2.9D；而当 b-环糊精的伯羟基平行于环糊精腔的主轴时，偶极矩则为 14.9D。

| (a) | (b)
| 图 2 PM3 优化得到的 a-环糊精(a)和 b-环糊精(b)的结构

1995 年，Bodor 小组采用 AM1 方法对 a-和 b-环糊精的结构进行了详细的研究。结果表明，传统认为的环糊精具有 Cn 的对称性(对于 a-、b-和 g-环糊精，n 分别为 6，7 和 8)并不正确，晶体结构和分子力学优化给出的环糊精也并不处在其最优构象。相比之下，AM1 优化得到的环糊精能量最低，因而被认为与真实构象最为接近。偶极分析指出，不同构象下的环糊精的偶极矩显著不同，而且随着不断优化，环糊精的偶极矩将逐渐地减小。比较 AM1 优化结果和晶体结构数据，发现优化没有显著地影响到环糊精的各个键长和键角，但是，明显地改变了环糊精的整体形状。在此基础上，Bodor 等人又研究了 2,6-二甲基-b-环糊精、2,6-二羟丙基-b-环糊精和 2,3,6-三羟丙基-b-环糊精，并发现烷基化和羟丙基化并不会给环糊精带来大的空间位阻。
在最近的研究中，我们采用 AM1 和 PM3 半经验方法研究了 a-和 b-环糊精的结构。结果发现 AM1 和 PM3 给出的环糊精在能量上都比晶体结构更加稳定。晶体中的结晶水被认为是导致这种差别的重要原因。因此，在研究自由状态下的环糊精与客体分子的包络时，使用优化后的结构还是很有必要的。进一步比较发现 AM1 优化的环糊精在整体形状上过于偏离圆形，使得部分用于稳定环糊精构象的分子内氢键受到了破坏。相比之下，PM3 优化的环糊精很好地保持了这些氢键(图2)。这是由于 PM3 在处理氢键上较 AM1 更加可靠所致。所以，在目前的计算机条件下，PM3 是能够用于环糊精结构研究的较好的量子化学方法。
对于环糊精的理化性质，我们使用了两种不同级别(HF/STO-3G 和 HF/3-21G*)的基组，分别对晶体和 PM3 优化的 a-和 b-环糊精进行了单点计算。计算结果列入表 1。从表 1 可以看出，PM3 优化的环糊精的确比其晶体结构更加稳定。晶体中的环糊精具有很大的偶极矩，这可能来自于结晶水的影响。相比之下，PM3 优化得到的环糊精偶极矩较低。前线轨道分析表明，环糊精在紫外-可见光谱区域中没有吸收，这与实验观测一致。值得一提的是，以上数据是国际上在环糊精领域中最先的从头算(Ab Initio)结果。
2 环糊精分子识别的驱动力
主客体包络物形成的驱动力以及包络物的几何结构是超分子化学研究中的两个重要问题。其中，驱动力问题虽经多年研究，目前仍无定论。大多数的观点认为范德华作用、疏水作用以及静电作用等是环糊精分子识别的主要驱动力。但是，这些观点仍然停留在定性阶段[13]。

表 1 从头算方法给出的环糊精的理化性质
| a-环糊精 | b-环糊精
性质 | 晶体 | PM3 优化 | 晶体 | PM3 优化
HF/ STO-3G | HF/ 3-21G* | HF/ STO-3G | HF/ 3-21G* | HF/ STO-3G | HF/ 3-21G* | HF/ STO-3G | HF/ 3-21G*
HF能量 (106 kJ/mol) | -9.4341 | -9.5046 | -9.4347 | -9.5048 | -11.0045 | -11.0870 | -11.0070 | -11.0888
偶极矩 (D) | 6.78 | 9.32 | 4.42 | 5.10 | 10.08 | 13.12 | 2.95 | 3.50
HOMO (eV) | -8.06 | -10.66 | -8.25 | -10.87 | -5.97 | -8.05 | -7.95 | -10.47
LUMO (eV) | 11.81 | 5.26 | 11.81 | 5.17 | 10.52 | 4.90 | 11.47 | 4.70
LUMO-HOMO 能隙 (eV) | 19.87 | 15.92 | 20.06 | 16.04 | 16.49 | 12.95 | 19.42 | 15.17

Chujo 小组根据文献中的晶体数据，采用 CNDO/2 方法，计算了 a-环糊精与对硝基苯酚、对羟基苯甲酸和苯甲酸等形成的包络物的能量和偶极矩。结果表明，在包络物中环糊精分子的偶极与客体分子的偶极几乎完全反平行。基于这一点，该小组认为，静电作用是环糊精分子识别的主要驱动力。但是，随后的研究发现并不是所有的环糊精包络物都采用这种偶极反平行的取向。苯甲醛就是其中一例[15]。因此，以上结论不够全面。
Starikov 等人研究了 b-环糊精和 1,4-二羟基-2-丁炔之间分子识别的驱动力。分析表明，环糊精腔壁和客体分子之间可能存在有 C-H · · · O 和 C-H · · · p 作用。对于这些作用的大小，Starikov 等人对参与作用的片段使用从头算方法进行了量子化学研究。结果显示，这些作用的能量大致落在 0.7 至 1.1kcal/mol 这一范围，远远小于常见氢键的能量，但是大于普通范德华作用的能量。
最近，我们采用 PM3 和 HF/3-21G*的方法，计算了 a-环糊精与一系列等电子客体分子之间的分子识别。通过对计算结果进行密立根(Mulliken)电荷分析发现，在主客体包络物中环糊精和客体分子都带上了可观的电荷。进一步的分子轨道分析发现，环糊精与客体分子在形成超分子体系的过程中前线轨道发生了显著的重叠。对于中性苯的衍生物，环糊精总是作为电子的受体而成为路易斯(Lewis)酸，而客体分子总是作为电子的给体而成为路易斯碱。
基于这一结果，我们发现由 Morokuma 提出的能量分解理论能够很好地说明环糊精分子识别的驱动力[16]。根据该理论，在非共价超分子体系的形成过程中，各组分化合物的电子将不再属该化合物所有。因此，一个超分子的形成可以看成是四种作用的共同结果：
静电作用(Electrostatic Interaction)。这种作用的本质是库仑相互作用。它产生于各组分分子自身的电荷分布，包括永久电荷、永久偶极以及永久多极等。这种作用既可以是相互吸引的，也可以是相互排斥的。通常较大的永久电荷和偶极将强化这种作用。
极化作用(Polarization Interaction)。这种作用产生于各组分分子电荷分布的相互变形。它总是有利于超分子体系的形成。一般较大的体积和极化率将使这种作用增强。
交换能(Exchange Energy)。它产生于各组分分子的满轨道之间的重叠， 其本质是泡利(Pauli)排斥。因此，这种作用总是不利的。
电荷转移能(Charge-transfer Energy)。它产生于超分子体系中某个组分分子的满轨道与另一组分分子的空轨道之间的重叠。这种作用总是朝着能量降低的方向进行。它的大小与作用轨道之间的能隙密切联系。通常，这种作用中最强的项来自于某一组分的最高占据轨道(HOMO)和另一组分的最低空轨道(LUMO)。
根据以上分析可以看出，在超分子的形成过程中各组分分子之间尽管没有共价键的生成， 但是它们仍然是通过各自的分子轨道与分子轨道之间的相互作用而聚为一体的。除了能量上的差别外，这些分子轨道与分子轨道之间的相互作用与传统原子轨道相互作用并无二致。它们都要满足同样的量子力学原理。
值得一提的是，在以上的四种作用中，前三种在环糊精分子识别的领域中已经被充分地认识和理解。然而，电荷转移作用作为一种非经典的量子化学效应，一直没有被人们看作是环糊精分子识别的驱动力之一。在我们的最新研究中，发现这种作用的贡献是不可忽视的。
3 环糊精包络物的结构
量子化学一直是研究分子结构的有力手段。但是，由于超分子体系过于庞大，量子化学在超分子结构方面的研究还不广泛。
Chujo 等人曾经用 CNDO/2 方法研究了 a-环糊精与对硝基苯酚和对羟基苯甲酸之间的分子识别。结果表明，客体分子的酚羟基处于环糊精腔内伯羟基端的取向在能量上不如硝基或羧基处于腔内伯羟基端的取向有利。其中对于 a-环糊精与对硝基苯酚的包络物，两种取向之间的能量差别达到了 141 kJ/mol，远远大于 Mastui 用分子力学方法计算得到的结果。基于这一点，Chujo 等人认为偶极-偶极作用是决定环糊精包络物结构的主要因素，而相比之下范德华作用并不产生重要影响。这一研究虽然十分有趣，但是它也有不足之处。其一，这项研究采用的是文献中的晶体结构，而晶体中的晶胞排列及结晶水往往对包络物的结构产生不可忽视的影响。计算中仅仅考虑到环糊精和客体分子之间的作用是不够全面的。其二，对于客体分子的酚羟基处于环糊精腔内伯羟基端的研究简单地假设其苯环位置与酚羟基处于环糊精仲羟基端结构中苯环的位置一致。由于环糊精的包络物中主体分子的结构往往随客体分子结构的改变而改变，所以这种假设是不可靠的。总之，在环糊精包络物结构的研究中，简单地使用晶体结构而不真正地使用量子化学方法对包络物结构进行优化，得到的关于影响包络物稳定性的因素是不严格的。
在随后的研究中，Chujo 小组[17]采用了“双层”模型(即人为地假设环糊精腔内外的介电常数不同)[18]，使用 CNDO/2 方法模拟了环糊精与间硝基苯酚、苯甲酸和对羟基苯甲酸在水溶液中的分子识别。计算结果与 13C NMR 的实验结果一致。
1996 年，Botsi 等人使用 AM1 方法计算了 b-环糊精与 1，7-二氧螺[5, 5]十一烷及壬醛之间的分子识别。研究中对包络物的结构进行了优化。结果表明，包络并不明显地影响到主体和客体分子的键长和键角。包络物也可以采用多种构象。对于长链的客体分子，它的碳链在环糊精腔内还可以适当地折叠。
Huang 等人使用 AM1 方法对环糊精的分子识别进行了一系列研究，发现 g-环糊精与 C60 之间按照 1:1 的比例形成的包络物是不稳定的。相反，两个 g-环糊精分子仲羟基端面对面地靠近能够稳定地“笼”住一个 C60 分子，形成 2:1 的包络物。
对于 a-和 b-环糊精与苯酚以及苯甲酸之间的分子识别，Huang 等人考虑了两种包络结构[19]。在其中的一种结构中，苯环上的取代基被包络在环糊精腔内；而在另一种结构中，苯环上的取代基则被留在环糊精的腔外。AM1 计算的结果表明：除了 b-环糊精与苯酚的包络物以外，其余的包络物都采用的是苯环上的取代基被包络在环糊精腔内的结构。这与实验观察一致。分析显示，包络物的稳定与否取决于包络前后主客体分子的结构是否发生明显的改变。在进一步对 b-环糊精与取代苯甲酸的包络进行计算后，Huang 等人又发现环糊精包络物采取的构型与包络物中能够形成的分子内以及分子间氢键数目有关。
Balabai 等人使用 AM1 方法研究了 b-环糊精与 9-羟基-3-异吩噁唑酮之间的分子识别。研究中使用刚性的分子结构，采用模拟退火(Simulated Annealing)算法得到了最优的包络物构型。发现 b-环糊精只部分包络了 9-羟基-3-异吩噁唑酮分子。这一结构与实验观测能够吻合。

(a)

(b)

图 3 PM3 描述的 a-环糊精与苯乙酮之间的分子识别。(a) 乙酰基处于环糊精的伯羟基端；
(b) 乙酰基处于环糊精的仲羟基端。

最近，我们研究了 a-环糊精与苯乙酮之间的分子识别[20]，用 PM3 方法模拟了客体分子一步步插入环糊精腔内的全过程，并在模拟的每一步中对包络物的结构进行了完全非限制性的优化。计算结果表明，对于该包络物乙酰基被包络在环糊精腔内的结构在能量上不如乙酰基被留在环糊精腔外的结构稳定(图 3)。这一结果与 Chujo 等人认为的偶极相反的包络结构不同，但是与最新的实验观察结果相一致。分析表明，在乙酰基被包络在环糊精腔内的取向中，乙酰基上的氢原子与环糊精的内壁过于接近，导致了十分强烈的范德华排斥作用。这就使得这种取向在能量上不利。比较包络前后的几何参数，发现在包络物中环糊精和客体分子的结构都发生了显著的改变。这可以看成是“诱导契合”概念的一个实例。它也表明传统计算中假设环糊精和客体分子的结构不受包络的影响这一观点是不合适的。
4 结论和展望
环糊精作为一种多功能分子，在许多领域中受到了越来越多的关注。环糊精化学的发展也将为人们理解酶与底物，受体与配体的相互作用提供帮助。量子化学作为一种大有前途的研究手段，将会在环糊精化学中得到日益广泛的应用。
在目前计算机资源的条件下，PM3 半经验方法是用于环糊精化学研究的良好的量子化学工具。它提供的结果的确能够帮助我们理解环糊精分子识别中的一些深层次问题。当然，从头算的方法在环糊精化学中的应用还有待于大力发展。尤其是在目前的条件下，在从头算的基础上，使用小的模型化合物来模拟环糊精分子识别的某些细节还是很有价值的。
值得指出的是，迄今为止在环糊精领域的量化研究仍然被限制在真空气态的环境中(in vacuum)。因此，这些计算无法反映出疏水作用对环糊精分子识别的贡献。 鉴于疏水作用在超分子识别中的重要地位，发展出一套能够用于水溶液环境中超分子体系的量子化学计算方法必将具有重大的价值。
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刘磊 男，22 岁，安徽滁州人，学士学位，现美国哥伦比亚大学化学系研究生。**联系人
国家自然科学基金资助。1 999-06-20 收稿，1999-10-08 修回。