Applications of Chiral organophosphorws compounds as auxiuarjes in asymmetric Synthesis Zhou Zhenghong, Ma Fupeng, Tang Chuchi (State Key Laboratory of Elemento-Organic Chemistry, Institute of Elemento-Organic Chemistry, Nankai Univernity, Tianjin 300071) Abstract A review of chiral organophosphorus compounds as auxiliaries in the asymmetric synthesis. Key words Chiral organophosphorus compounds, Auxiliaries, Asymmetric synthesis, Stereoselectivity 摘要 综述了手性磷化合物作为辅助剂在不对称合成中的应用。 关键词 手性磷化合物 辅助剂 不对称合成 立体选择性 不对称合成中的手性磷辅助剂* 周正洪 马缚鹏 唐除痴 (南开大学元素有机国家重点实验室 元素有机化学研究所 天津 300071) 在不对称合成中，磷试剂特别是手性磷试剂始终有它独特的地位。首先是作为磷配体(Ligands)，与过渡金属(铑、钌、钯、铂、依、钴、镍等)形成配合物，用作某些不对称催化反应的催化剂。目前已研究过并取得很好效果的反应达十几个[1,2]，特别是不对称均相催化氢化反应，已有工业规模的应用实例(如L-多巴的合成)[3]。近30年来，这方面的研究常盛不衰，倍受合成化学工作者青睐。其次是直接作为不对称反应催化剂(Catalysts)，即非金属磷催化剂。这种由手性磷化合物催化或促进的反应是近几年才出现的[4]，由于它不必与贵重金属形成配合物，而是直接使用催化剂量，因此有许多方便和优越之处。第三方面的应用是作为辅助剂(Auxiliaries)。随着磷立体化学的发展，许多手性磷化合物的制备已不是太困难的事，而且磷与氧、硫、氮等形成的键往往易于通过水解断裂，选择不同的酸碱性介质，还会使这类断裂具有选择性。这样就为手性磷化合物作为辅助剂的应用创造了条件。下面我们将根据反应类型，对磷辅助剂方面的工作进行简单评述。 1 1,4加成反应 1.1 1,5-二羰基化合物的合成 Hua[5] 报道用麻黄碱衍生得来的手性膦酰基化合物1,2与环状a,b-不饱和酮进行1,4-加成反应，得到g-加成产物，然后再水解得到光学活性的1,5-二羰基酮。 不饱和酮可以是五、六、七元环，ee值有些可高达95%～98%，而且产物的区域选择性也较高，收率达80%。产物可用于某些天然产物的合成。 1.2 环丙烷及其衍生物的合成 环丙烷衍生物是许多具有生物活性天然产物如除虫菊酯杀虫剂的成分。近20年间，许多人致力于研究亚甲基与烯的不对称加成反应来合成它们[6] ，在这方面虽已取得一定进展，但合成方法仍很少，特别是光学纯的三或四取代环丙烷衍生物。Hanessian[7]等利用磷化合物为辅助剂高收率地合成了高立体选择性的环丙烷衍生物。通式如下： 此反应为氯烯丙基膦酰胺3与a,b-不饱和羰基化合物的1,4-加成反应，由于烯酮结构变化非常多(见上图)，因此可以合成多种多样的环丙烷衍生物。 2 胺化反应 氨基膦酸及同系物具有多方面的生物活性，它们的立体有择合成已引起人们的关注。Denmark等人对手性磷稳定的a-碳阴离子4进行不对称亲电性胺化反应得到手性a-氨基膦酸[8]。 不同的底物、辅助剂、方法可得到不同的结果，收率可达34%~70%，立体选择性大都在20:1以上。还有5,6也能进行此反应。 Hanessian也以磷化合物为辅助剂合成了a-氨基膦酸[9,10]。 3 烷基化反应 对手性磷酸酯的a-碳原子进行烷基化反应，然后去掉磷酸酯部分，就可以实现对底物的烷基化。Kirsten[11]和Schrader[12]利用此方法合成了烯链或脂肪链的光学活性的氰醇，进而水解氰基得到在合成上有广泛用途的手性a-支链-a-羟基羧酸。以7为辅助剂，各种产物的ee值都高达98%以上。 另一类烷基化反应是发生在膦酸衍生物的a-碳上。Denmark以化合物4为辅助剂对苄基进行了烷基化[13]，从而将膦酸的a-碳转化为手性。 4 Mitsunobu反应 Mitsunobu指出三苯基膦与二异丙基叠氮二酸酯(DIAD)，或二乙基叠氮二酸酯(DEAD)的两性加成产物可以活化伯醇和仲醇的SN2亲核取代反应，但没有立体选择性。将三苯基膦变为辅助剂8或9后，与DEAD或DIAD生成环状加成物，而不是两性加成物[14]。进一步使手性醇与酸立体专一地生成酯，然后水解，可以实现手性醇的动力学拆分。 5 重排反应 5.1 [2,3]Wittig重排 [2,3]Wittig重排是一种重要的合成复杂有机分子的重排反应。借助辅助剂可以控制重排反应的速率和立体化学[15]。手性烯丙氧甲基膦酰胺10的Wittig重排容易进行且可以得到高立体选择性，甚至100%ee值。 10不仅可以是cis-而且可以是trans-，收率为74%～88%。 5.2 Claisen重排 Claisen重排是有机合成中非常有用的重排反应。Denmark等用手性磷化合物作辅助剂对重排进行不对称诱导，取得了很好的效果[16-20]。这些磷试剂可以是氧化膦11[16]、磷酸酯12[17]、膦酰胺13[18,19]、1,3,2-二氮氧杂环14[20]等。 反应条件如温度、时间、溶剂、碱等对反应结果有很大影响。从反应速率来看，效果最好的是膦酰胺，其次为磷酸酯，最次为氧化膦。不对称诱导最好的也是膦酰胺。 6 肟的还原反应 通常还原肟只能得到消旋的胺，一旦引入手性磷辅助剂则可以得到立体选择性的胺，ee值可达76%～87%[21]。见下式： 不同的R和R’基团可以得到不同的结果，当它们都为脂肪取代基(如甲基、乙基、己基、特丁基等)时比其中之一或都为芳香族取代基(如：苯基)时立体选择性好，ee值高，前者为76%～87%，且都为R构型；后者仅为26%～29%。 7 Wittig-Hornor反应 该反应是磷酰基稳定的碳负离子与羰基的烯化反应。根据碳负离子的来源可分类如下： 7.1 手性膦酰胺 以15、16[22,23]、17[24]为辅助剂，以环己酮或其衍生物为底物进行Wittig-Hornor反应，其反应产物不仅可以有双键Z或E体的选择性也能得到环上取代基R相对于环的立体选择性。若底物中取代基R有手性，反应后可保留下来，收率和ee值均可达90%以上。17与取代环己酮发生烯化反应，虽然不同的取代基立体选择性不同，但ee值都在90%以上，甚至100%。 7.2 手性氧化膦 以18[25]为辅助剂，以环己酮或其衍生物为底物进行的Wittig-Hornor反应也能得到很好的立体选择性产物。 7.3 手性磷酸酯 19与不同取代meso-a-二酮进行Wittig-Hornor反应，得到立体选择性近100%的产物[26,27]。 8 萘春(nitrone)加成反应 手性烯丙基膦与萘春进行加成反应，可立体选择性地得到加成产物[28]。 9 参考文献 [1] 钱延龙，陈新滋. 金属有机化学与催化. 北京：化学工业出版社，1997：198-232. 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