无机化合物药用研究前景 陈 荣 韩万书 王 夔 (国家自然科学基金委员会化学科学部 北京 100083) 国家自然科学基金委员会化学科学部和生命科学部于 1999 年 12 月 7～9 日在北京联合召开了无机物药用学术讨论会。来自大陆和香港的 20 余位从事这方面研究的专家参加了会议。会议中，与会者充分地敞开思想交流，对无机药物研究现状展开热烈积极的讨论，对今后在我国应该如何进行有特色、有创新和有应用前景的无机药物研究作了比较细致的探讨，并提出了一些建议，对今后的无机物药用的途径和研究方向取得了共识。 1 利用微量金属离子有针对性地预防疾病 微量金属是防止疾病发生、发展的可能物质基础。概括起来有以下几点： 1.建立针对病理过程中某些环节的预防活性筛选系统。针对肿瘤、心血管病、脑及其它部位的退行性疾病研究无机化合物的防病活性。在这类疾病的病理过程中，核心环节是活性氧物种的产生、转化和对生物分子的损伤。可以以它为中心在上游和下游环节中找关键作为筛选指标。应在细胞层次建立筛选方法。 2.注意研究微量元素的两面性与浓度和物种的关系。微量金属的 hormesis 的化学和生物学基础值得研究。 3.研究低剂量长时间的药理毒理作用以保证预防用药的安全。怎样尽早发现低剂量长时间的变化，是否可以找到 biomarker 是这方面研究的重要内容。 2 无机药物的手性选择性问题 有机药物手性问题近年来成为研究热点，但是无机药物的手性问题极少研究。实际上手性是一个十分重要的结构因素，其中两点应予注意： 1.手性配合物在与生物膜相互作用以及跨膜转运中的手性选择性； 2.手性配合物在与靶分子相互作用中的手性选择性。 3 抗癌配合物的研究 顺铂的出现是近来无机药物复兴的标志，对抗癌配合物的设计合成和筛选多年来是生物无机化学的热门课题。人们对于有希望的无机抗癌化合物很感兴趣。问题集中在以下几个方面： 1.为什么顺铂之后多数类似化合物的抗癌活性都不如顺铂？有人认为配合物结构越复杂越不好。目前还是缺少结构与药理/毒理关系的研究，缺少无机药物的设计规律； 2.与 DNA 非共价结合的铂配合物是一类新型反应； 3.要注意研究有些配体(如环己二胺)会使配合物进入脑组织； 4.使用铜铁化合物治疗肿瘤有一定效果。铜有两面性，它能够产生自由基杀伤癌细胞(如博莱酶素)；也可以清除自由基阻止癌形成和发展(如超氧化物歧化酶)。 总之，目前抗癌配合物研究仍然处于合成-筛选阶段，需要加强设计思想。 4 无机药物跨膜运送机制、无机药物载体和靶向药物 1.决定药物疗效的不仅看药物的活性，还要看它有多少到达作用部位，跨膜运送的速度和程度。金属物种的跨膜运送是多机制的，与物种以及条件有关。研究结构、跨膜速度、跨膜机制、药理活性之间的关系十分重要。 2.运铁蛋白(Tf)不仅运载钛还能避免水解，可能用于抗癌。对于金属离子跨血脑屏障的机制，大家认为至少有三个机制：Tf 受体、Lf 受体和 P97。 (1)治疗脑癌必须使药物过血脑屏障，脑显像剂研究是一个重要问题； (2)铁离子推动自由基形成和转化造成神经和脑细胞损伤是脑和神经退行性病的关键步骤； (3)利用 Tf 载抗癌配合物有可能选择性地杀伤癌细胞。 研究脑和神经中铁离子和其他离子在转运、代谢、转化等方面的相互影响， 探讨有无可能利用其他离子影响铁离子通过载体的跨膜运送以及氧化性损伤。即探讨脑和神经退行性病理过程中的金属离子的作用以及用某些金属离子抑制退行性病变的进程是一个十分有意义的研究课题。 5 中药复方中如何使用矿物的问题 中药复方中使用矿物的基本途径：在热力学上利用 pM 缓冲原理、在动力学上利用控制释放速度、在结构上利用尺寸效应。从中药使用矿物药的经验出发，研究组方化学原理，有可能开拓使用矿物药的新领域。 6 核药物问题 核药物的研究重点在于寻靶，而寻靶决定于它们的跨膜运送和分配途径，最后决定于配合物的结构、稳定性等。 这次研讨会总结了过去无机药物研究方面的弱点和不足，更重要的是找到了几个今后研究努力的方向，对我国无机物的药用研究会起到积极的推动作用，国家自然科学基金委员会会适当加强对无机药物(包括矿物药)中的关键基本问题研究的支持，以适应无机药物研究复兴的趋势。