DEVELOPMENT OF SURFACE MODIFICATION OF MEDICAL INSTRUMENTS WITH HYDROPHILIC POLYMER MATERIALS

Jiang Chunpeng, Chang Jin, Xu Xiaoqiu, Fang Dongpu, Cheng Yirui
(Colloge of Materials Science & Engineering, Tianjin University 300072)

Abstract This article is involved in the development of various mechanisms and means using hydrophilic polymers to modify the surface of medical instruments. It has discussed the proper materials and techniques that should be taken to produce a well biocompatible surface which can absorb water quickly to get lubricious in an aqueous environment but seems no difference in dry condition.
Key words hydrophilic polymers, surface modification, lubrication
摘要 本文介绍了国外利用亲水性聚合物修饰医用设备表面的进展,研究了不同的机理和方法,并探讨了如何选用适当的材料和加工工艺，以形成干燥状态下性质于一般物质无异,而在含水环境中能够吸水溶胀 ,迅速提高表面润滑性,并具有良好生物相容性的医用表面。
关键词 亲水性聚合物 表面修饰 润滑性

亲水性聚合物修饰医疗器械表面的进展

姜春鹏 常津** 许晓秋 方洞浦 陈贻瑞
(天津大学材料科学与工程学院 300072)

    许多医疗器械，如导管，接触镜，胃管，导丝等，要短期或长期与体内组织接触。在插入或拔出人体组织时，希望这些器械表面具有相当的润滑性，以避免组织粘连,减少组织损伤，减轻病人痛苦[1]。对一般的材料来说,即使用精密方法加工制得光滑平整的表面，往往也难以满足使用要求。这样的表面经扫描电镜分析知，仍有许多突起，这些突起不仅使粗糙度增加，而且往往会激活凝血因子，导致血栓生成[2]。聚合物材料常常用于制作医疗器械，为了满足力学性能要求，经常向材料中加入各种小分子的添加剂，由于一些小分子的添加剂，如邻苯二甲酸二辛酯对人体有毒，因此需要防止小分子从材料内部迁移渗透出。对材料进行改性或改善表面能够提高材料的润滑性和生物相容性[3]。
    早期的方法，一般采用带有润滑性的油类，如硅油、橄榄油、甘油等物质涂覆表面[4]。尽管这样在一定程度上可降低摩擦阻力，减轻病人痛苦，但由于这种处理方法使器械在任何状态下都很滑，不利于手术操作。而且油类涂层很容易磨损，润滑性难以持久。用低阻材料，如聚四氟乙烯做的医疗器械也存在同样的问题[5]。因此，要得到既便于实际操作，又有持久润滑性的医疗器械，只能通过材料改性或表面修饰而获得[6]。
    根据现代摩擦理论，90%的摩擦力来自于表面分子的相互作用[7]。表面分子的结合力越弱，摩擦越小，润滑性就越高。人体是一个富含水环境，而水有很好的流动性，因此水可作为一种理想的润滑剂。若器械表面有一层亲水性聚合物，并且这种物质能稳定存在，那么器械表面在干态下与一般物质无甚差异，有利于手术操作[8]。而一旦处于含水环境，如接触体液后器械表面迅速吸水形成水化层，可降低器械在运动过程中的摩擦阻力，从而避免了对体粘膜等组织的损伤[9]。
    研究人员为研制可以用于医疗器械的亲水润滑涂层进行了大量艰苦的工作，以使器械既有良好的操作性能又能迅速吸水变滑。根据修饰层与基质材料的相互作用，可将其分为两大类：
1 物理修饰(或物理涂层)：
    这种方法是将含有特定成分的溶液直接涂复到基质表面,涂层依靠物理作用吸附在表面,形成亲水润滑层.根据不同工艺又可分为三种方法:
1.1 亲水聚合物直接涂层：
    为使医用器械表面亲水润滑，人们常在器械表面直接涂覆适当的亲水聚合物涂层。亲水聚合物可以是水溶性的，也可以不溶于水，但必须易于吸水溶胀[8]。用于直接涂层的亲水聚合物主要有以下几种：
  1.1.1 聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧化乙烯
    聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧化乙烯亲水性很强，它们可使器械表面在湿态下摩擦系数很低，而干态下与一般物质无异[9，10]。用这两种聚合物制得的涂层已被医疗界所接受。美国联合碳化公司、美国海军海底中心研究表明：分子量从十万到一千万的聚氧化乙烯口服毒性极低，不宜被胃肠系统吸收[11]。聚乙烯基吡咯烷酮不刺激皮肤或眼睛，可允许腹膜、肌肉和静脉注射[9]。此外，用这两种聚合物制得的涂层易于加工，并具有抗血栓和蛋白排斥性。现在这两种材料已商品化，被人们广泛使用[12，13]。聚乙烯基吡咯烷酮和聚氧化乙烯溶于有机溶剂，如二甲基甲酰胺，四氢呋喃等，因此溶液粘度易于调整，可用浸渍法或喷涂法涂覆医疗器械表面。若基质材料是乳胶、聚氨酯或非亲水性聚丙烯酸等，用酸预处理后，可提高涂层和基质材料的粘合性[14]。
    另据报道，聚氧化乙烯可根据使用目的改性。含不饱和端基的聚氧化乙烯可瞬间杀菌，并能满足医用力学性能要求[15]。用这种聚合物制得的涂层在水中是润滑的，但一般条件下吸水能力差。另外，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物涂层可改善移动性能，减少组织粘合。
  1.1.2 天然高分子及其衍生物
    一些天然高分子物质如甲壳素，壳聚糖及其衍生物也可用于制作润滑涂层。这些天然高分子及其衍生物热稳定性好，可生物降解，所以这类物质常用制作手术缝合线和药物控释载体[18]。许多纤维素类的衍生物如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素及甲基纤维素，均已用于制作亲水性润滑涂层。
    另外，透明质酸及其盐，琼脂糖等属另一类用于制作亲水润滑涂层的生物聚合物。蛋白质有利于透明质酸在憎水的聚合物如聚羟甲基丙烯酸酯表面润湿,因此用蛋白质处理后，可显著提高涂层的稳定性。润滑的聚多糖涂层涂覆到插入物或组织弥补物上后，可长期有效。多糖交联后润滑性更加持久，由此可制得有良好生物相容性的亲水润滑涂层。此外也有报道用明胶制作润滑涂层[16，17]。
    Desai和Hubbell等人研究了一种亲水聚合物直接涂层的工艺.他们把基质聚合物浸入到它与水溶性高分子聚氧化乙烯的共溶剂中[19]。基质与液体间的界面层溶胀后，聚合物表面结构疏松，水溶性高分子就可较为自由地扩散入极度溶胀的界面层。过一段时间后，体系用水浸泡，基质不溶于水，而选用的共溶剂可溶，于是溶胀的界面层迅速塌陷，聚氧化乙烯就包围于基质的网络结构中，形成稳定的表面互穿网络结构(surface physical interpenetrating network)。涂覆效果取决于溶剂(须防止基质材料溶解)、水溶性高分子浓度、处理时间，及水溶性高分子的分子量。值得一提的是，若分子量太低，则分子链短，迁移过快，不能有效地缠结于基质塌陷网络中；而分子量过高，则迁移阻力过大，也不利于迁移至网络结构中形成有效缠结。
    上面介绍的方法，工艺简便，只要注意溶液粘度适当，就可控制涂层厚度、吸水量及加工难易。但是，由于基质材料一般是蔬水性的聚合物,与亲水性材料相容性不好,因此涂层与基质之间的亲和力不高,涂层粘接不牢。吸水溶胀后，粘接力更弱，很容易被机械磨损，从基质材料表面剥离掉。
1.2 亲水性聚合物和基质物的混合物或复合物涂层：
    用亲水聚合物材料与基质材料的混合物或复合物制得的涂层，与基质材料的亲合力增强，涂层的稳定性得以改善。这是由于基质材料一般来讲是憎水亲油的，在涂层中引入憎水成分，虽会牺牲亲水性，但基质分子与亲水分子缠结，再依靠基质分子与基质分子较强的亲合作用可加强整个涂层与基质材料的粘结能力。
    热塑性聚氨酯与聚N-乙烯基内酰胺混合，可获得湿态下耐久的润滑涂层[19]。用聚氨酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物制备的涂层，有较好的润滑性和抗凝血性[9]。用聚氨酯和聚硅氧烷的复合物涂覆的导丝，很滑并抗凝血。
    另外在很滑的聚氨酯表层掺入表面活性剂二烃基磺酸盐会改善抗磨损性能。而亲水性聚合物若用无毒的有机或无机盐来处理，如柠檬酸盐，氯化钠等，涂层将更稳定[13]。这是因为这些小分子盐类，相当于增渗剂，增强了聚合物分子链段的运动能力，使长链高分子更易迁移，因而两种分子的结合能力增强。基质表面可用二异腈酸酯来进行熟化处理[18，19]。
    用聚氨酯和亲水性聚合物的混合物修饰表面，需两步进行：底层先涂覆含异腈酸酯官能团材料或与其他聚合物的混合物溶液，然后干燥挥发溶剂；接着涂覆含聚乙烯基吡咯烷酮和聚氨酯的溶液，再干燥。在干燥过程中，不发生化学作用。显然，这种加工过程存在如下不足[22]：
    (1)底层材料与聚乙烯基吡咯烷酮的确切比例难以控制，它取决于在各自浸渍过程中底层材料和聚乙烯基吡咯烷酮的随机沉积量。
    (2)底层材料在第二次浸取过程中，或许又重新溶解，底层材料损失，使比例更难控制。
    因此，这种工艺虽然比第一种工艺制得的涂层性能有所改善，但亲水性聚合物与基质材料结合力仍不够，涂层不能长期有效。
1.3 互穿网络聚合物涂层：
    为使亲水性聚合物涂层和基质之间有较强的结合作用，人们开发了一种技术，使涂层形成互穿网络聚合物结构(Interpenetrating polymer network,IPN)[23]。一般说来，基质单体在亲水性网络聚合物存在下反应，形成相互贯穿的网络，亲水性聚合物与基质分子永久的缠结一起，形成IPN结构。但一般情况下，亲水聚合物是热塑性而非热固性的，因此，复合物并非真正的IPN结构，而是半IPN结构：即长链亲水高分子与聚脲、聚氨酯或聚脲-聚丙烯酸酯共聚物的网络缠结。其间作用多为物理交联[24]。显然，这种结构与第一类工艺中的表面互穿网络(SPIN)不同。在IPN结构中，是在亲水聚合物存在条件下，合成并交联另一种聚合物。 而在SPIN结构中，水溶性聚合物依靠扩散作用，迁移到基质表面上。
    根据红外光谱分析，聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧化乙烯，与交联聚氨酯发生物理缠结时形成氢键[25]。这有利于两种聚合物的混溶，增加分子缠结水平，使结合力增加，减小相分离[26]。而当涂层中含有较低分子量的羟端基聚氧化烃或聚烯烃基醇时，亲水聚合物有可能与聚合物网络结构发生化学作用，而形成IPN结构[27]。
    在形成IPN涂层时，由于单体易渗透入基体材料中，不再参与聚合及以后的缠结过程，而且单体往往对人体有毒或易引起组织损伤，往往要进行预聚合。另外，以单体制的涂层，由于物理粘合效应，会在聚合过程中急剧收缩。当涂层浸入水中时，由于内应力使涂层和基质表面接触变弱，牢固性下降。预聚合能大大减弱这种效应[22]。
    笔者曾以聚氨酯/聚乙烯基吡咯烷酮的半互穿网络体系修饰聚氨酯和乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA),发现采用适当的配比，先制得聚氨酯的线性预聚物，然后交联熟化得的水凝胶涂层，不仅可瞬间水化，使表面润滑，而且材料的抗凝血性也得到了明显提高，涂层也较牢固，用37℃，每秒100毫升的水流急速冲刷4小时后，失重率仅为12%。
    另外，值得注意的是，真正的IPN涂层中，也不存在分子水平的混合，各聚合物以分散相存在。用此工艺，更限制了聚合物的混溶。水溶性聚合物分子一般说来，不能与基质分子永久地结合在一起，所以这类涂层尽管开始时润滑性较好，但长期在人体内使用或受机械磨损后，只能保持中等程度的润滑性。
2 化学修饰(或化学涂层):
    下面介绍的两种方法是将有效成分通过化学作用固定到基质表面:
2.1 带活泼基团的亲水性涂层：
    尽管强的粘合不一定有化学键合，但在粘合处若存在化学键，则能保证涂层稳定存在。根据这一思路，人们研究了大量的体系，其中包括亲水性聚合物通过活泼的底层体系与基质材料进行化学键合。
    水溶性高分子，如纤维素衍生物，聚马来酸酐，聚丙烯酰胺或水溶性尼龙，可与活泼的底质如带乙醛，环氧，异腈酸酯官能团的材料发生化学作用[29]。但是，易反应的底质不一定能与基质化学键合，这取决于基质材料的化学性质。聚多糖、透明质酸，通过多异腈酸酯官能团，可与丙烯酸酯聚合物发生化学作用，提高亲水性和润滑性[30]。含有活泼羟基的乙烯基吡咯烷酮的共聚物，如乙烯基吡咯烷酮和2-羟乙烯丙烯酸甲酯共聚物，通过多异腈酸酯，可与基质进行化学粘合。这种水化的亲水涂层都能够抗磨损，可经受手术过程中长期磨损。
    美国联合炭化公司最近研制了一种亲水性聚润滑体系，称之为“polyslip” 。这种涂层体系由反应性质活泼的水溶性高分子及底质组成，用两步法进行加工处理。所生成的表面干态下，感觉无异，但一旦触到水，迅速水化，高度润滑，并且即使在湿态下也有良好的耐久性[31]。
2.2 亲水性单体的表面接枝：
    这种方法不再使用亲水性聚合物溶液涂层，而是直接在医疗器械表面进行相应的单体聚合，通常使用自由基辐射聚合。这种加工工艺的一个优点是，无论医疗器械的形状如何复杂，都易于制成均匀的涂层。但另一方面，这种工艺过程与传统的溶液涂覆工艺相比，需要更高的资金投入和更精细的控制过程。另外一些单体毒性极强，如丙烯酰胺，所以人们还需考虑涂层上的残余单体。
    Ratner 等人曾报道过，在二价铜离子和三价铁离子存在下，亲水性单体辐射接枝到有机聚合物基质上。在自由基辐射引发剂存在下，采用升温处理，把天然橡胶制作的手套，片膜及导丝等浸入聚合池中。马来酸酐，N-乙烯基吡咯烷酮，羟基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸及丙烯酸等单体可在表面上接枝[32]。根据这一工艺，处理过的橡胶物体有化学键合的亲水性表面，摩擦系数低。丙烯酰胺及其它一些单体用γ-辐射接枝，可制得自润滑的盛装容器，可方便地插入到医疗器械的滞留阀中。用相似的工艺，以高能辐射源或自由基辐射引发剂可制得具有良好润滑性及组织相容性的胃肠导管。以离子引发的丙烯酰胺和丙烯酸甲酯的共聚物也能有着良好的亲水润滑性，并且无毒。其它单体或单体与亲水性聚合物的混合物也可辐射接枝制成润滑的表面。Uyama等人研究了光引发辐射聚合的不同过程。结果表明：在聚丙烯基质上接枝50～100ug-cm-2的聚丙烯酰胺可获得理想的亲水性[33]。罗祥林，谭鸿等人采用O3-UV处理不带官能团的硅橡胶表面后，用接枝聚和的方式使表面接枝亲水性单体-丙烯酰胺来获得润滑表面[3]。表面接枝量与样品预处理时间，接枝时间有关。
    随着等离子体技术的发展，人们开始用等离子体来改性材料表面。曹伟民，周坤磷用等离子体处理等离子体聚合两种方法改性聚氯乙烯表面[34]。前者是用H2、O2、N2、Ar、CO、CF4等非聚合性气体激发的等离子体处理材料表面。后者是通过苯的等离子体聚合反应，在PVC表面生成薄膜。聚合时选用氢作为稀释气体。结果表明聚合性气氛改性效果明显优于非聚合性气氛。平整致密的聚合膜阻挡了PVC增塑剂——邻苯二甲酸二辛酯的迁移和扩散，同时也使膜表面亲水性和表面张力极性成分增大，液固相界面张力减少，润滑性和生物相容性都得以改善。
    综上所述,尽管这里讨论的所有的工艺都可获得润滑表面，但遇水后，润滑性的形成速率却大相径庭。总的来说，用亲水性聚合物修饰的医疗器械表面，由于亲水性微粒浓度高，水化速度快。而直接用亲水性树脂制造的器械表面所含的亲水性微粒浓度低，因而水化速度就相当慢。亲水性单体的表面接枝工艺的应用，受到基质材料憎水性和其它物理性能影响而受到限制。尽管这样，这种工艺对于难以用传统方法涂覆的精密医疗器械来讲，仍有一定的实用性。
    亲水润滑涂层形象地分为两个亚层：外层含有可自由流动的聚合物链或链段，易高度水化。内层则含有可与基质材料发生化学键合或通过物理作用形成有效缠结的聚合物。当外层中亲水分子不够多时，润滑性就不能保证；内层物理缠结或化学键合不充分时，就不能形成有效粘合。因此，要获得理想涂层就要在这两层作平衡，以获得良好的润滑性和耐久性。
    当然,要获得可在医疗器械上应用的亲水表面,选用材料必须有良好的生物相容性,即组织相容性和血液相容性[34]。国内外已有不少学者在这方面开展了广泛深入的研究，提出了许多理论和假说，为设计制造可实际应用的亲水生物相容材料提供了坚实的理论依据。而随着聚合物表面和界面技术，如离子散射谱，二次质子谱，X射线电子谱，扫描遂道显微镜，原子力显微镜等的完善，人们对表面和界面的组成、结构形态更加了解[35]。加之表面改性技术如铬酸氧化改性、电晕体处理、接枝改性、等离子体处理等的研究与应用[35，36]，极大的促进了湿润滑、抗剥离、抗凝血材料在医疗器械表面的应用。
3 参考文献
[1] U.S.P 5,001,009
[2] F. Graiver, R.L.Durall, T. Okada Biomaterials, 1993(6): 466-467
[3] 曹伟民，周坤磷 合成化学,1994(1):60
[4] U.S.P 63,164,956
[5] U.S.P 4,838,876
[7] U.S.P 4,589,873
[8] W.R.Leons New Directions in Lubrication Material, Wear and Surface interactions Noyes Pub. N.Y.1985
[9] 罗祥林，谭鸿，黄嘉，王斌.功能高分子学报,1998(2):266-267
[10] Poly(vinyl Pyrolidene) USP grades are available from GAF and BASF ,and Poly(ethylene oxide) NF grades are available from Union Carbide
[11] 严瑞渲, 水溶性高分子,化学工业出版社,603-61
[12] Union Carbide Corporation POLYOX Water Soluble Resins, Union Cabride Corporation Specificity chemicals Division
[13] U.S.P 4,482,577
[14]S.W.Kim and J.Feijen， Critical Reviews in Biocompatibility ,Vol.1,Iss.3,229-260
[15] U.S.P 4,801,543
[16] Eur.P. 229,006
[17] U.S.P 4,199,367
[17]U.S.P 4,716,203
[18] Neil P.Desai and Jeffery A.Hubbell, Biointeractions'90, Oxford, UK,August 21-23,1990, solution technique to incorporate polyethylene Oxide and other water soluble polymers into surfaces of polymeric biomaterials:123-150
[19] U.S.P 4,642,267
[20] Eur.P 266,892
[21] U.S.P 4,575,476
[22] Eur.P 0,591,091A1
[23] Eur.P 0,454,293 A2
[24] 韦雨春,袁惠根,潘祖仁.高分子通报.1994,(2):125
[25] U.S.P 4,534,363
[26] 谭更生,张东华.高分子通报.1994,(2):119
[27] U.S.P 4,789,720
[28] Eur.P 166,998
[29] U.S.P 4,801,475
[30] U.S.P 4,729,914
[31] U.S.P 3,909,049
[32] U.S.P 4,785,059
[33] 林思聪.高分子通报.1997,(3):1
[34] 曹伟民,周坤磷 合成化学,1994(1):57
[35] 吴金坤.化工新型材料.1996,(7):1
[36] Yuichi Murma, Fernando Vinuela, Yoshiaki Suzuki etal.Neurosurgery. 1997(6):233

姜春鹏 男，25，硕士研究生,主要从事生物医学材料的研究
常津 男，35岁，博士后，副教授，长期从事生物医用高分子材料研究   **联系人  天津市重大科技攻关项目 项目编号：973113310