平行动力学拆分

马红敏 邵瑞链^** 马治华 成俊然
(南开大学元素有机化学研究所 天津 300071)

    利用外消旋化合物的两个对映异构体在不对称环境中反应速度的不同，进行经典动力学拆分是一种较普遍使用的拆分方法。此法的一个特点是高活性产物和低活性底物都能被分离出来，但存在的问题是，只有转化率足够高时才能使高活性对映体反应完全。然而转化率越高，由高活性底物转化的产物的光学纯度就越低，当转化率接近100%时，产物的对映异构体过量百分数（%ee）值也近似于0。为了同时得到高%ee值和最大理论产率(50%)的两个对映异构体（即回收的底物和产物），就要求很高的反应选择性E(两个对映体反应速率常数的比值)，E是一个描述拆分效率的参数，在反应过程中为一常量。例如在转化率50%时，E=200，%ee=96%；E=500，%ee=98%。这么高的反应选择性，大多数非酶动力学拆分和许多脂酶－酯酶拆分实验都无法达到^[1]。在经典动力学拆分基础上发展起来的动态动力学拆分法是一种更有效的不对称合成方法，它在拆分过程中伴随着底物的现场消旋，因而主要得到高产率和高光学纯的一种异构体。1997年Vedejs和Chen^[1]又发展了一种新的拆分方法——平行动力学拆分(Parallel Kinetic Resolution)，他们使用两个具有互补立体选择性的手性试剂(催化剂)，使底物的两个异构体在竞争反应中保持最适的1:1比例，从而能得到最大%ee值和转化率的两个对映异构体产物。
1 平行动力学拆分
    1987年Brooks等人^[2]报道了双环[3.3.0]酮酯1的1R,5S对映体被发面酵母中的脱氢酶催化生成手性醇2，而它的1S,5R异构体可能经过一个脂酶的酯水解，生成中间体β-酮酸，然后脱羧得到非手性酮3。在这个例子中，酶在生成手性醇的反应中显示了较高的立体选择性，而生成非手性酮的平行反应并未表现出良好的立体选择性。但Brooks等人却认识到在这个竞争反应中能生成两个不同产物的选择性。这为平行动力学拆分的提出提供了理论和实验依据。

    平行动力学拆分一般需要平行使用两个选择性试剂，可以是两个酶催化剂^[2]，也可以是能分别将每个对映异构体转化成不同产物的手性催化剂^[3,4]。图示1描述了产生两种不同手性产物的平行竞争反应，反应底物为一对对映异构体(R)-E和(S)-E的消旋混合物，两个手性试剂Z₁和Z₂对底物的两个对映体具有相似的反应活性，而立体选择性恰好相反，从Z₁可以得到对映体产物(R)-P₁和(S)-P₁，而从Z₂可以得到另一对对映体产物(R)-P₂ 和(S)-P₂。假设快反应的速率常数K_1(R)和K_2(S)相等，而慢反应的速率常数K_1(S)也等于K_2(R)。在这种理想的情况下，(R)-E和(S)-E的总的转化速度即相等，而且起始对映异构体的浓度[(R)-E]和[(S)-E]的比值1:1也自始至终保持不变。因此，在转化率从0到100%过程中，这四个可能产物(对映异构体对(R)-P₁和(S)-P₁;(R)-P₂和(S)-P₂)的比例为常数。从反应选择性E₁(E₁=K_1(R)/K_1(S))和E₂(E₂=K_2(S)/K_2(R))可直接推测出产物P₁和P₂的对映体纯度。在理想的平行动力学拆分条件下，反应的立体选择性为E=49(100%转化)时，所得两个产物的%ee值均可达到96%。而为了达到同样的拆分效果，一个经典动力学拆分需要E=200(50%转化)^[5]。

	图示1 外消旋化合物的平行动力学拆分

2 平行动力学拆分法拆分二级醇
    对平行动力学拆分的条件可进行简单的改变，使用准对映异构体Z₁和Z₂作为手性试剂。Z₁和Z₂含有相似的手性碳，Z₁中手性碳为C[a][b][c][d]，Z₂中为C[a][b][e][c](构型相反)。这样如果取代基[e]和[d] 一样，Z₁和Z₂就是真正的对映异构体。在这样的情况下，就很容易满足反应速度相似和对映选择性互补的要求。E.Vedejs和Chen从准对映异构体4和5出发，通过酰基化反应拆分了消旋二级醇的两个对映异构体^[1]。

	*Bn=benzyl

    由4和三氯代叔丁基氯甲酸酯可得到手性的N-烷氧羰基吡啶盐6，后者对1-(1-萘基)乙醇10的两个异构体的立体选择性不同，在酰基转移过程中，它优先与10的(S)-异构体反应得到酯8(E=42)^[6]。另一准对映异构体5与葑基氯甲酸酯反应得到N-烷氧羰基吡啶盐7，它是一个对(R)-醇10有高对映选择性的酰基转移试剂(E=41)。将分别制得的吡啶盐6,7合并，加入MgBr₂,Et₃N和消旋的1-(1-萘基)乙醇(10a)，反应进行到转化率为98%(NMR检测极限)，然后用Zn/HOAc处理8a和9a的混合产物，反应优先选择断裂三氯代叔丁基保护基，生成醇(S)-10a。所得的(S)-10a和葑基酯9a的混合物很容易分离。
    使用手性固定相，用高效液相色谱测得(S)-10a的%ee值为88%，产率为46%。混合酯9a的%de值为95%，产率为49%，这一结果见表1，从其它两个消旋的二级醇中也得到了类似的结果。假若使用经典动力学拆分，使回收的一个异构体的%ee值为95%，产率为49%，要求其选择性E>125 。

    观察到的9a的%de值为95%，这是与所期待的E=41～42的理想平行动力学拆分实验结果相一致的，也说明底物与两个试剂的反应速度大致相等。然而8a的%ee值只有88%，说明竞争的平行反应受到了某一组份的微扰，否则，它的%ee值也应大约为95%。 以上的实验数据说明平行动力学拆分法是可行的，产物 8a和9a，8b和9b是以1:1的比例形成的，说明达到了理想的相对速率条件。8c和9c的比例与1:1值之间存在可测量的偏差，而且产物的%ee值也有差别，这可能是由于反应立体专一性不够所致。
3 平行动力学拆分法的应用前景
    一般而言，平行动力学拆分使用两个选择性试剂，但当消旋底物的两个对映异构体与单一的手性试剂或催化剂反应，能有选择地生成两个不同的手性产物时（区域异构体或非对映异构体等），也可以使用平行动力学拆分。这种类型的例子有1991年Alphand等人^[3]报道的桥双环酮11的对映选择性Bayer-Villiger氧化反应，它的(1R,4S,7R)异构体经过Bayer-Villiger氧化生成重排的内酯12(%ee=85%)，而(1S,4R,7S)-11被还原，生成醇13-endo(%ee=95%)和13-exo(o.p.=89%)。1994年Mischitz和Faber^[4]报道使用叠氮化物对消旋的环氧化物14进行不对称亲核开环反应，除了生成二醇(S)-15外，还生成了叠氮醇(R)-16。它们在理想的平行动力学拆分条件下有可能得到更好的拆分结果。

    平行动力学拆分在理论上要求竞争反应具有等同的反应活性(K_1(R)=K_2(S),K_1(S)=K_2(R)),但一般只要调整[Z₁]和[Z₂]的相对浓度，使平行反应在反应过程中保持相似的速率就可以了。而且也不必要求平行反应包含相似的官能团转化。在两对竞争反应中所必须的是：(1)相互之间无干扰；(2)有相似的速率；(3)有互补的立体选择性；(4)能给出不同的稳定产物。这就意味着手性消旋底物的任何两个立体选择性的衍生化作用都可以用作平行动力学拆分的实验基础。
    平行动力学拆分能在反应中保持异构体的比例为最适的1:1，从而能在同一反应中，同时给出两个产率和光学纯度都很高的产物，是一种很有发展前途的拆分方法。
4 参考文献
[1] Vedejs E, Xinhai Chen. J. Am. Chem. Soc. , 1997,119: 2584-2585
[2] Brooks Dee W, Wilson M, Webb M. J. Org. Chem. , 1987,52: 2244-2248
[3] Königsberger K, Alphand V, Furslous R, et al. Tetrahedron Lett. , 1991,32: 499-500
[4] Mischitz M, Faber K, Tetrahedron Lett. , 1994,35: 81-84
[5] Somfai P, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1997,36: 2731-2733
[6] Vedejs E, Xinhai Chen, J. Am. Chem. Soc. , 1996,118: 1809-1810

马红敏 女，24岁，硕士。**联系人 98-12-31收稿，99-04-30回修