Research on the Synthesis of 4-amino-6-t-butyl-3-methylthio-1,2,4-triazin-5-one

Sun Xiaohong Liu Yuanfa^#
(Chemical Research Institute of Pesticide Research and Development Centre,Shaanxi Province,710069, ^#Xi'an Northwest University,710069,Xi'an)

Abstract A new method of synthesis Metribuzin is reported.The important intermediate compound 4-amino-6-t-butyl-3-mercapto-1,2,4-triazin-5-one was made from 3,3-dimethyl-2-oxo-butyl acid and thiocarbonhydrazide by condensation and cyclization reaction steps. A new method of thiol methylation has been researched.The product has been determined by elements.IR and'HNMR.
Key words Metribuzin， traizin， S-methylation， synthesis
摘要 本文报道了4-氨基-6-特丁基-3-甲硫基-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮(赛克津metribuzin)的合成方法，关键中间体4-氨基-6-特丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮（简称三嗪）由1,3-二氨基硫脲与3,3-二甲基-2-氧代丁酸经缩合、关环反应制得；研究成功三嗪经S-甲基化制备目标分子的新方法。所得产品经元素分析，红外光谱及核磁共振分析证实。
关键词 赛克津 三嗪 S-甲基化 合成

4-氨基-6-特丁基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成研究

孙晓红 刘源发^#
（陕西省化学研究所 ^#西北大学农药研究与开发中心 西安 710069）

    赛克津是一种广谱性高效、低毒旱田除草剂，可用于大豆、马铃薯、番茄、苜蓿、果园等作物防除多种阔叶杂草和某些禾本科杂草，是我国主要除草剂品种之一^[1-2]。
关于赛克津的合成文献报道的常用方法有两个重要步骤，即中间体三嗪的合成和三嗪S-甲基化制备产品，其中S-甲基化是整个合成的关键。中间体三嗪的合成文献报道的主要方法是1,3-二氨基硫脲与3,3-二甲基-2-氧代丁酸经缩合、关环制备^[3-4]，作者参考文献方法并加以改进，使收率和纯度均可提高，三嗪的S-甲基化文献报道大多采用在碱性介质中以碘甲烷，或碘甲烷存在下以溴甲烷、氯甲烷作甲基化试剂来完成^[5-8]。由于卤代烷价格昂贵，属剧毒且操作不安全，同时由于三嗪分子中有两个活性基团-SH和-N=，常会生成一定量的N-甲基化副产物，影响产品的纯度和收率，给后处理造成困难。作者研究成功在酸性条件下选择性S-甲基化新方法，具有原料来源广，价格低（比原碘甲烷方法成本下降1-1.5万/吨），产品收率高，纯度高，操作简便、安全等优点。两步反应的总收率大于94%。
    合成路线

1  实验部分
1.1 仪器及试剂
    XRC-1型熔点仪（温度计未校正）；IR-440红外光谱仪（KBr压片）；PE2400元素分析仪，FX-900日本电子公司（JEOL）核磁共振仪。
    3,3-二甲基-2-氧代丁酸，含量97.8%自制；1,3-二氨基硫脲，含量98%，自制；其余试剂均为化学纯。
1.2 合成步骤
1.2.1 4-氨基-6-特丁基-3-巯基-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮的合成
    26.6g(0.2mol)3,3-二甲基-2-氧代丁酸及250ml水加入装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及冷凝器的四口反应瓶中，搅拌下由滴液漏斗中加入与3,3-二甲基-2-氧代丁酸等摩尔的30%氢氧化钠溶液，使其生成钠盐。冷却下再加入21.6g（0.2mol）1，3-二氨基硫脲溶于200ml1:1盐酸组成的溶液，约30min加完，温度勿超过40℃，此时缩合产物已生成。然后升温回流，并维持3h，此时即有黄色固体析出，冷却至室温，过滤得三嗪，为粉末固体，收率96.8%，可用甲醇重结晶。
1.2.2 赛克津的合成
    在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、冷凝器的四口瓶中加入氯苯200ml，三嗪40g（0.2mol），甲醇10ml(0.3mol)，加热使三嗪全部溶解，剧烈搅拌下加入90%的硫酸46g（0.44mol），然后在60-70℃反应2～2.5h。稍冷却后用30%液碱中和，使水相明显呈碱性，趁热分出下层水相，氯苯相在搅拌下冷却，即析出赛克津结晶，过滤得产品，收率97.4%。
    以上两步反应总收率94.3%。
2 结果与讨论
2.1 测试结果
    三嗪 M.P 210-212℃ (文献^[5]值210℃）
        元素分析 C₇H₁₂N₄OS M.W.200
        C:41.97(42.00), H:6.05(6.00), N:28.65(28.00)
    赛克津 M.P 123-125℃ (文献^[5]值123-125℃）
        元素分析 C₈H₁₄N₄OS M.W.214
        C:44.85(44.86), H:6.61(6.54), N:26.30(26.17)
        核磁共振分析，TMS为内标，CDC1₃为溶剂
        'HNMR δ 1.40-1.50(9H,C(CH₃)₃)
            δ 2.02-2.58(3H,SCH₃)
            δ 4.93(2H,NH₂)
        红外分析 IR(cm^-1)
        3250(NH₂); 1680,1460(C=O as,s);
        1630,1520(C=N as,s); 1360-1400(C(CH₃)₃);
        1190(C-N); 1060(C-S); 660(S-CH₃)

2.2 3,3-二甲基-2-氧代丁酸与1,3-二氨基硫脲的缩合、关环反应生成三嗪，是经过如下反应步骤完成的：



化合物（Ⅰ）同时具有羰基和羧基的性质，首先1，3-二氨基硫脲碱性氮原子对羰基的亲核进攻生成加成产物（Ⅱ），再脱水得化合物（Ⅲ），随着化合物（Ⅲ）中另一碱性氮原子向羰基中的>C=O碳进攻,关环生成过渡产物（Ⅳ）,再失水,异构化得三嗪,上述反应介质的酸度调节非常重要。实验证明,在反应(A)步骤,pH值以4-5最佳,在反应(B)步骤中,pH以2以下为好。为此，作者研究成功先将3，3-二甲基-2-氧代丁酸制成钠盐，1,3-二氨基硫脲制成酸性溶液，并控制其滴加速度，使反应液pH值较好的保持在要求的范围内;反应温度的控制也是实验成功的关键，这是由于酮酸在较高温度时发生脱羧反应（-CO₂），所以反应（A）步骤需控制在40℃以下，而化合物（Ⅲ）的关环反应必需在较高温度下才能完成，故需再升温保持回流使（B）步骤顺利完成，改进后的方法产物几乎是定量得到的。
2.3 三嗪在介质中存在两个互变异构体

	或
（a）式		（B）式

    因此，在碱性介质中，以碘甲烷为甲基化试剂，甲基化时除了生成S-甲基化主要产物赛克津外，还会生成一定量的N-甲基化产物4-氨基-6-特丁基-2-甲基-3-硫代-1,2,4三嗪-3，5-二酮
作者研究成功在酸性介质中用硫酸氢甲酯作甲基化试剂，其反应式如下：

（a）式先与硫酸生成盐，由于生成的三嗪盐分子中与-SH基连接的碳原子两侧分别存在和吸电子基团，诱导效应使-SH基特别活泼，故基本上只发生S-甲基化反应，生成赛克津。
2.4 在酸性介质中三嗪的S-甲基化反应，可以不用氯苯，直接用一定浓度的硫酸做溶剂，但硫酸的浓度和用量对反应收率影响很大。实验证明，三嗪不溶于稀硫酸，随着硫酸浓度的增加溶解度增加；硫酸用量太少，反应溶液流动性差，影响传质和传热，因此，适当增加硫酸的浓度和用量对提高收率有利；但浓度过大，反应加热时会造成三嗪的部分炭化，用量过大会增加后处理时氢氧化钠的无谓消耗，增加三废处理量。作者认为，以氯苯作反应溶剂较好，除了会增加溶剂的回收操作外，可以解决上述硫酸作溶剂存在的问题，并可省去产品的重结晶工序，直接得到纯度在92%以上的产品。
3 参考文献
[1] 张殿京，陈仁霖主编，中国杂草化学防除大全，上海：上海科学技术文献出版社。1994： P625-626
[2] 王宇，陈铁宝，黄春艳等，50%乙· 嗪乳油防除玉米田杂草效果初报,农药.1998,37(4),27-28,22
[3] Wolfgang Kramer. Process for the Preparation ofα-oxothiodimethylamide compounds. US 4, 028, 409.1977
[4] Gerhard Bonse.Preparation ofα-ketocarboxylic acid N-acylamides. US 4,370,498.1983
[5] Gerhard Bonse.Preparation of 4-Amino-6-tert-Buty1-3-alkyl-thio-1,2,4-triazin-5(4H)-one.US 4,315,094.1982
[6] Gerhard Bonse.Preparation of Novel 5-Acyloxy-4-(5H)-oxazolonium salts suited for use as intermediates for triazinone Herbicides. US 4,594,427.1986
[7] Richard John Gobell.Thiol methylation with Metyl chloride. US 3,905,973.1975
[8] Kenneth L.Barbour,Newark.Thiol methylation Process-Reaction,Recycle and Regenera-tion of Methyl Bromide. US 4,435,568.1984

孙晓红 女，39岁，副研究员，从事有机合成以及精细化工产品的开发研究。
陕西省教育委员会专项基金资助项目  98-11-25收稿，99-02-28修回