Synthesis of Heterocyclic Compounds from 2-trifluoromethyl Benzimidazol-1-Acetic Acid Hydrazide

Liu Fangming, Lu Wenjie⁺, Zhang Zhenfang, Liu Yuting
(Department of Chemistry,Xinjiang University,Ulumuqi,830046)
(Dept.of Chemical Engin., ⁺Wuyi University,Jiangmen, 529020)

Abstract A series of new pyrazole and 2-pyrazolin-5-one derivatives were synthesized from 2-trifluoromethylbenzimidazol-1-acetic acid hydrazide. Their structures were identified by IR, ¹HNMR,MS and elementary analysis. Their spectral properties were also discussed.
Key words 2-Trifluoromethyl benzimidazole-1-acetic acid hydrazide, Pyrazole, 2-Pyrazolin-5-one, Synthesis, Spectral property
摘要 以2-三氟甲基-苯并咪唑-1-酰肼甲基（1）为原料合成了8种新的N₁-（2-三氟甲基-苯并咪唑-1-羰甲基）4-芳偶氯吡唑衍生物（4，5）。 通过IR、¹HNMR、MS和元素分析确证了结构，并对目标化合物的波谱性质进行了讨论。
关键词 2-三氟甲基-苯并咪唑-1-酰肼甲基 吡唑衍生物 合成  波谱性质

N₁-(2-三氟甲基苯并咪唑-1)羰甲基吡唑衍生物的合成

刘方明 鲁文杰 张正方 刘育亭
(新疆大学化学系,乌鲁木齐,830046   五邑大学化工系 江门 529020)

    由于N₁-取代吡唑及其4位芳偶氮衍生物在代谢和降低血糖方面具有明显的功效^[1,2]，此类化合物的合成，一直为人们所关注。近年来的研究表明，当N₁位含有酰基，特别是杂环酰基时，它们不仅具有降血糖作用，而且还表现出较强的抗菌、抗癌和抗艾滋病病毒等活性^[3～5]。此外，许多2-三氟甲基苯并咪唑及其氮烷基化衍生物本身也具有多种生物活性^[6,7],为了更好的研究此类化合物的构效关系,根据活性叠加原理,我们用2-三氟甲基-苯并咪唑-1-酰肼甲基(1)分别与2,3,4-戊三酮-3-芳腙(2)和2-芳腙-2,3-二氧代丁酸乙酯(3)在冰醋酸中反应,合成了8种新的N₁-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-羰甲基)4-芳偶氮吡唑衍生物(4,5),反应方程式如下：

4,5:Ar=a,C6H5-;b,p-CH3OC6H4-;c,p-ClC6H4-;d,p-NO2C6H4- 化合物的活性正在进一步研究中

1 实验部分
1.1 仪器与试剂
    柳本MP-S₃型微熔点仪；Perkin-Elmer 2400型元素分析仪；Perkin-Elmer 240C型红外光谱,KBr压片；VG ZAB-2F型质谱仪(EI源,70eV)；Bruker AC-80型核磁共振仪(溶剂：CDCl₃+DMSO-d₆，内标：TMS)。三氟乙酸,邻苯二胺,溴代乙酸乙酯,乙酰丙酮,乙酰乙酸乙酯,冰醋酸以及各种芳胺均为分析纯试剂。
1.2 2,3,4-戊三酮-3-芳腙(2)和2-芳腙-2,3-二氧代丁酸乙酯(3)的合成。参照文献[8,9]方法制备。
1.3 2-三氟甲基-苯并咪唑-1-羧甲基乙酯的合成。参照文献[10]方法制备。
1.4 2-三氟甲基-苯并咪唑-1-酰肼甲基(1)的合成。
    取2-三氟甲基-苯并咪唑-1-羧甲基乙酯13.6g(0.05mol)和水合肼(85%)10mL在50mL无水乙醇中回流4h,蒸除约20mL乙醇,冷却,即有白色针状晶体析出,抽滤,粗产物用95%乙醇重结晶得纯品(1),产率,87%,m.p.236～237℃。IR(υ_max,cm^-1):3340,3187,(N-H),2938,(CH₂),1668, (C=O),1602,1588(C=N,C=C).¹HNMR(δ_H):5.27(s,2H,CH₂),4.68(br,2H,NH₂),7.00～7.86(m,4H, Ar-H), 8.93 (br,1H,NH) ppm.C₁₀H₉ON₄F₃理论值,%:C,46.51;H,3.49;N,21.71.实验值,%:C,46.43; H,3.42;N,21.67.
1.5 N₁-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-羰甲基)-3.5-二甲基-4-芳偶氮吡唑(4)和N₁-(2-三氟甲基-苯并咪唑-1-羰甲基)-3-甲基-4-芳偶氮-2-吡唑啉-5-酮(5)的合成。
    取0.001mol芳腙衍生物2或3,分别与0.0011mol酰肼(1)在5mL冰醋酸中回流6～8h,在反应过程中即有有色固体出现,反应结束后,冷却,放置过夜,抽滤,所得粗产物用DMF-H₂O重结晶。
    4a:黄色针晶,产率78%,m.p.138～9℃。IR(υ_max/cm^-1):3028(Ar),2942(CH₂),1662 (C=O),1602,1585(C=N,C=C).¹HNMR(δ_H):2.45(s,6H,2×CH₃),5.23(s,2HCH₂),7.18～7.83(m,9H, 2×Ar-H) ppm. m/z: 426(M⁺), 200,171,149,123(100%),105,95,77.C₂₁H₁₇ON₆F₃理论值,%: C,59.15;H,3.99;N,19.72.实验值,%:C,59.07;H,3.94;N,19.66.
    4b:黄色针晶,产率75%,m.p.180～181℃。IR(υ_max/cm^-1):3042(Ar),2896(CH₂),1676 (C=O),1612,1590(C=N,C=C).¹HNMR(δ_H):2.46(s,6H,2×CH₃),3.82(s,3H,OCH₃),5.22(s,2H,CH₂), 7.03～7.88 (m,8H,2×Ar-H) ppm. m/z: 456(M⁺), 230, 201, 149, 123(100%), 135, 107, 95. C₂₂H₁₉O₂N₆F₃理论值,%: C, 57.89;H,4.17;N,18.42.实验值,%:C,57.78;H,4.09;N,18.33.
    4c:黄色针晶,产率68%,m.p.145～146℃。IR(? _max/cm^-1):3028(Ar),2945(CH₂),1665 (C=O),1603,1592 (C=N,C=C). ¹HNMR(δ_H): 2.48(s,6H,2×CH₃), 5.24(s,2H,CH₂), 7.11～7.79(m, 8H,2×Ar-H)ppm. m/z: 460(M⁺), 234,206,149,139,123(100%),111,95.C₂₁H₁₆ON₆F₃Cl理论值,%:C,54.78;H,3.48;N,78.26.实验值,%:C,54.67;H,3.44;N,18.19.
    4d:黄色针晶,产率65%,m.p.234～235℃。IR(υ_max/cm^-1):3028(Ar),2987(CH₂),1662 (C=O),1602,1588(C=N,C=C).1358(NO₂),¹HNMR(δ_H):2.46(s,6H,2×CH₃),5.27(s,2H,CH₂), 7.14～7.96 (m,8H,2×Ar-H) ppm. m/z: 471(M⁺), 245, 216, 150, 149, 123(100%), 122, 95. C₂₁H₁₆O₃N₇F₃理论值,%:C, 53.50;H,3.40;N,20.81.实验值,%:C,53.42;H,3.31;N,20.73.
    5a:黄色固体,产率74%,m.p.212～213℃。IR(υ_max/cm^-1):3178(N-H), 3042(Ar), 2938(CH₂), 1680(C=O), 1602, 1578(C=N,C=C). ¹HNMR(δ_H): 2.41(s,3H,CH₃), 5.22(s,2H,CH₂), 7.66～7.83 (m,9H,2×Ar-H),13.78(s,1H,NH)ppm. m/z: 428(M⁺), 202,149,125(100%),97. 元素分析:C₂₀H₁₅O₂N₆F₃理论值,%:C, 56.07;H,3.50;N,19.63.实验值,%:C, 56.01;H,3.44;N,19.56.
    5b:橙色固体,产率77%,m.p.222～223℃。IR(υ_max/cm^-1):3243(N-H), 3037(Ar), 2967(CH₂), 1678(C=O),1602,1584(C=N,C=C).¹HNMR(δ_H):2.43(s,3H,CH₃), 3.82(s,3H,OCH₃), 5.24(s,2H,CH₂), 7.11～7.96 (m,9H,2×Ar-H),13.64(s,1H,NH)ppm. m/z: 458(M⁺), 232, 149, 125 (100%), 97. 元素分析:C₂₁H₁₇O₃N₆F₃理论值,%:C, 55.02;H,3.71;N,18.34.实验值,%:C, 54.98;H,3.62;N,18.26.
    5c:黄色针晶,产率66%,m.p.118～119℃。IR(υ_max/cm^-1):3248(N-H), 3041(Ar), 2893 (CH₂),1672(C=O),1610,1589(C=N,C=C).¹HNMR(δ_H):2.37(s,3H,CH₃), 5.21(s,2H,CH₂), 7.13～7.87 (m,8H,2×Ar-H),13.84(s,1H,NH)ppm. m/z: 462(M⁺), 235,149(100%),125,97. 元素分析: C₂₀H₁₄O₂N₆F₃Cl理论值,%:C, 51.95;H,3.03;N,18.18.实验值,%:C, 51.92;H,3.01;N,18.09.
    5d:橙色针晶,产率64%,m.p.282～283℃。IR(υ_max/cm^-1):3187(N-H), 3034(Ar), 2887(CH₂),1675(C=O),1608,1598(C=N,C=C).1356(NO₂), ¹HNMR(δ_H):2.41(s,3H,CH₃), 5.27(s, 2H,CH₂), 7.21～8.04(m,8H,2×Ar-H), 13.86(s,1H,NH)ppm. m/z: 473(M⁺), 246, 149, 125 (100%),97. 元素分析: C₂₀H₁₄O₄N₇F₃理论值,%:C, 50.74;H,2.97;N,20.72.实验值,%:C, 50.59;H,2.88;N,20.64.
2 结果与讨论
2.1 合成
    N₁-酰基吡唑类化合物主要是通过酰肼与β-二酮在质子酸催化下脱水环化来制备的。其中较常用的介质是含有少量浓HCl的乙醇溶液,我们采用酰肼与β-二酮类化合物直接在冰醋酸中反应,AcOH既作溶剂也作催化剂,操作也较方便。
2.2 红外光谱
    在化合物4的红外图谱中,3040cm^-1附近的弱吸收峰为芳环的C-H伸缩振动吸收峰,2900cm^-1附近的弱吸收峰为CH₃和-CH₂-的C-H伸缩振动吸收峰,υ_c=o位于1660cm^-1左右,υ_N=N则位于1590cm^-1附近,υ_C-F吸收峰位于1120～1240cm^-1范围内,化合物5的红外吸收峰与化合物4的大致相同,只是在3100～3250cm^-1范围内出现了较强的N-H吸收峰。
2.3 ¹HNMR图谱
    在目标化合物4的核磁谱中,3位和5位的甲基质子吸收峰位于2.46ppm左右,与苯并咪唑相连的亚甲基的质子吸收峰位于5.20ppm左右,而化合物5中的N-H质子由于形成如下的分子内氢键,而位于13.60ppm左右.

2.4 MS谱
    在对目标化合物的电子轰击质谱中研究中发现,它们的分子离子峰都非常弱,且裂解途径比较简单,主要是N₁上的酰基首先断裂产生[M-ArCO]碎片,然后再进一步裂解分别产生[M-ArCO-Ar]以及[M-ArCO-Ar-28]。基峰碎片大部分为[M-ArCO-Ar]。
3 参考文献
[1] Dulin W E, Gerritsen G C,Proc.Sol.Exp.Biol.Med,1966,121:777
[2] Garg H G,Singh P,J.Chem.Soc.(C) 1969:1141
[3] Dhingra V,Bhatawdekar R,Agarwall L,et al., J.Indian Chem.Soc.1991,68(12):672
[4] Girges M M,Hanna M A,Rasala V,et al., Arzneim.-Forsch.1992,42(11):1350
[5] Bhardwaj S D,Jolly V S, Orient J.Chem.1996,12(2):185
[6] Gerhard H,Bernd B,Albrecht M,et al., Ger.Offer. DE 3,621,301
[7] Kenji U, Masafumi K, Tetrahedron Lett.1991,32(42):5981
[8] Garg H G,Joshi S S, J.Indian Chem. Soc.,1960,37:626
[9] Garg H G,Singh P P, J.Med.Chem.,1968,11(9):1104
[10] Xu Pemgfei,Yang Ximpimg,Wu Shaozu,et al., Indian J.Chem.,1998,37B(2):127

98-10-31收稿，99-03-10修回
*国家自然科学基金（29702007）资助项目