Solid Phase Synthesis of Small Molecule Libraries with Heterocycle Structure Chen Yu, Huang Wenqiang, He Binglin (The State Key Laboratory of Functional Polymer Material for Adsorption and Seperation, Institute of Polymer Chemistry,NankaiUniversity,Tianjin 300071) Abstract In this paper a review on solid phase synthesis of small molecule libraries with heterocycle structrure is presented. Key words Heterocycles, Solid phase synthesis, Combinatorial chemistry 摘要 本文综述了近年来关于含杂环小分子库固相合成的研究进展。 关键词 杂环化合物 固相合成 组合化学 含杂环小分子化合物库的固相合成 * 陈 昱 黄文强** 何炳林 （南开大学吸附分离功能高分子材料国家重点实验室 高分子化学研究所 天津 300071） 组合化学是90年代初期在固相有机合成基础上发展起来的一种新型合成方法[1,2],这种方法是使用排列组合的原理在相似的反应条件下在短时间内合成大量的类似化合物。组合化学早期研究的对象是多肽,寡聚核苷酸及它们的类似物。但这些物质在人体内易水解，一般难于作为口服药使用[3]。这样，就大大限制了它们的应用范围。同时，大量含杂环的小分子化合物显示出良好的药理动力学性质[4]。这些小分子库的合成已迅速成为有机合成化学的前沿,并发展为研究的热点。本文将概述近年来这方面的研究进展。 1 五元环 海因类: Dewitt 等报道了用 DirersomerTM 仪合成海因衍生物的方法[5,6]。他们用8种树脂连接的氨基酸和5种异氰酸酯为原料，合成了40个海因类化合物（式1）。Derssman 等[7]用80种一级胺，40种氨基酸合成了含有800个海因化合物的库。
| (式1)
吡咯类：Gallap等报道了吡咯烷的固相合成法。他们合成了一个Captopril类似物的库[8,9]，该库有500个化合物。经过筛选，发现了比Captopril对ACE抑制活性高得多的化合物(式2)。Armstrong等也报道了取代吡咯的合成[11]。但其产率并不高，仅4～17%。Mjalli用Ugi产物为原料完成了吡咯衍生物的合成[12]。 咪唑类: Mjalli 等用Ugi产物为原料合成了咪唑衍生物[13]。随后,他们又报道了以1,2-二酮,乙酸铵及一级胺为建筑块在 Wang 树脂上合成咪唑衍生物的途径[14]。Chenera 等以离子交换树脂为载体合成了含有125个咪唑衍生物的库[15](式3)。最近，Gary 等[16，17]和 Ralph 等[18]也分别报道了苯并咪唑及苯并咪唑酮衍生物库的合成。
| （式2）
| （式3）
吡唑类: DeWitt 等以β -二酮衍生树脂为起始原料合成了大量吡唑衍生物[6]。Tietze 等以 β -二羰基化合物为起始原料合成了吡唑酮衍生物[19]。Felder等也用相似的方法制备了超过10,000个吡唑衍生物的库[20，21]，该库是用分混法制得的。相同的合成法也用于异口恶唑衍生物的合成中(Y=O时)。(如式4) 噻唑类: Holmes 等用一级胺、醛、巯基乙酸三组分缩合完成了噻唑烷酮的合成[22，23]。他们采用分混法合成了一个含 375个化合物的库，并用于活性抑制剂的筛选(如式5)。Petek 等以 Fmoc-半脱氨基酸-OH为起点，合成了N-酰噻唑衍生物[24]。他们还将固载产物进行氧化得到了亚砜化合物，提高了对酸的稳定性。Parke-Davis 小组也报道了9个异噻唑类化合物的合成[6，25，26]。最近，Patrick 等[27]也完成了2-氨基噻唑衍生物的合成。
| （式4）
| （式5）
口恶二唑类:由于口恶二唑类化合物是一类具有重要生理活性的物质，我们小组首次采用平行合成法完成了 12个该类化合物的合成[28]。 其他五元杂环化合物有 Dewitt 等在氰基衍生化的 Wang 树脂上合成的吲哚衍生物[6];Kurth 等合成的环氧戊烷衍生物[29],由于其仅有一个基团可变,因此不利于库合成;Houghten 等[30]最近以肽库为原料，用以库合成库法完成的环脲及环硫脲库。他们用位置扫描库的形式，合成了四个库,每个库含有118,400个环脲或环硫脲化合物(如式7)。
| （式6）
| （式7）
2 六元环 哌嗪类: Gordon 等报道了将商用氨基酸和醛用于固相合成哌嗪二酮的方法[31]。他们用分混法以10种 Fmoc 保护氨基酸衍生树脂、10种醛及10种Boc保护的的氨基酸合成了一个1000个化合物的库,并用去褶合的方法得到了大量对神经肽-2受体有高亲和性的活性化合物(式8)。Spear 等以α -溴代羧酸和胺为原料也完成了哌嗪二酮化合物库的固相合成[32]，得到了一个含有22540 个化合物的库。 喹啉类: Dewitt 等报道了 Ciprofloxazin 类似物喹啉酮衍生物的合成(式9)[6，26],他们用3种苯甲酰乙酸，3种一级胺及四种环胺合成了一个含有36个化合物的库。Kiely[33]报道了四氢异喹啉酮的固相合成过程，制得了含有43472和367200个化合物的两个库。并用去褶合法对库进行了筛选。Ruhland等以固载的羟基硝基苯甲醛为起始原料，经三步反应完成了2,6-二取代喹啉化合物的合成[34]。Ariamala等用固相法合成了8种2-芳基喹啉-4-羧酸的衍生物[35]。Meutermans 等描述了固相载体上合成二氢和四氢异喹啉的方法[36],并用此法完成了8种该类化合物的合成。Zuckermann 等报道了一种用分子间Heck反应合成异喹啉酮衍生物的方法[37]。 吡喃类: Baldwin 等报道了用混分法结合二进制编码法合成了吡喃类化合物的库[38-41]。如式10所示他们用三种二羟基苯甲酮为原料，七种氨基酮作环化试剂，获得了螺环二氢苯并吡喃库。经过还原和与二巯基乙烷反应总共获得了1143个化合物，并用于筛选可作为碳酸缩水酶抑制剂的活性物质。Dewitt 等也报道了固相合成苯并四氢吡喃衍生物的方法[6],他们完成了6个化合物的合成。Parke-Daris 研究小组在固相载体上完成了羟基吡喃酮及四氢羟基吡喃酮的合成[42]。 其他六员杂环有 Kaljuste 等通过合成六元氮杂环完成的四氢-β-咔啉[43]；Raju 等用 Pictet-Spengler 反应在 Kaiser 树脂上完成的四氢-b -咔啉[44]；Holmes 等由一级胺、醛及巯基丙酸三组分缩合生成的4-间噻唑酮库[22，23]；Spear 等在合成哌嗪二酮的同时，以同样的中间体完成的吗啉二酮[32]；Parke-Daris 小组由丙烯酸取代树脂为起始合成的嘧啶二酮[6]；Gordeev等用 Hantzsch 型反应合成的曾作为许多生物活性化合物核心结构的1,4-二氢吡啶[45]。值得一提的是, Houghten[46]报道了喹唑酮库的合成,并合成了目前最大的喹唑酮库,含有3185 个化合物。
| （式8）
| （式9）
| （式10）
| （式11）
3 七元杂环 因为 1,4--苯并二氮杂卓有着广泛的生物活性，也是生物活性药物中最重要的化合物库类型之一,所以七元环库主要集中在1,4--苯并二氮杂结构的合成上。1992年 Ellman 等报道了 1,4--苯并二氮杂卓--2--酮的固相合成[47] 。他们用2种2--氨基二苯酮,12种氨基酸，8种烷基化试剂，采用多针平行合成法合成了一个含有192个苯并二氮杂卓衍生物的库[48]。该库用缩胆囊肽A受体筛选，得到了一些活性化合物。用这种方法，他们还用3种2--氨基二苯酮，35种氨基酸和16种烷基化试剂合成了含有1680个苯并二氮杂卓衍生物的库,并筛选出了一些对酪氨酸酶有抑制活性的化合物（式12）。 Ellman 等利用 Stille 偶联反应在固相上合成了大量2-氨芳香酮[49] ，然后用上述方法进一步合成1,4-苯并二氮杂衍生物。Buning等用这种方法合成了一个含有11,200个1,4-苯并二氮杂卓衍生物的库[50]。Dewitt 等报道了另一种合成1,4-苯并二氮杂卓-2-酮的方法,并完成了40种该类化合物的合成[5]。 Boojamra 等报道了一种普遍的且高产率固相合成1,4-苯并二氮杂卓二酮的方法[51]。他们将40多种商用的邻氨基苯甲酸或相关的杂环结构用于合成，使大量功能基可以直接引入苯并二氮杂的芳环上。 Zucherman[52]等报道了用固载的 Peptoid 开始,21种该类化合物的合成。最近，Phelan 等、Baldwin 等也分别完成了1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮[53]、吡咯并-1,4-苯并二氮杂卓-2,5-二酮的固相合成[54]。Chenera 等对 BHA 树脂上的氨基苯并二氮卓酮进行了修饰[15]。
| （式12）
4 其他杂环化合物 Gallap 等[55]用[2+2]环加成反应合成了一个含25个该化合物的库（式13）。Schultz 等[56]对嘌呤2、9位进行修饰，合成了模拟生物活性物质 Olomucine 的化合物。
| （式13）
5 大环化合物库的合成 β 转角结构是蛋白质和多肽的主要二级结构类型之一,并在生物系统的分子识别上起着重要作用。Ellman 等以α-氨基酸、α-卤代羧酸及ω -氨基二硫化物为原料合成了模拟 β -转角的大环化合物[57，58，59]。该反应是在 TentaGel 树脂上完成的。用这种方法他们合成了一个含有1292种化合物的库。(如式14) Houske 等用分子间 Heck 反应在 TentaGel 树脂上合成了20～40员环的大环化合物[60]。他们用分混法完成了含15个化合物库的合成。(如式15)
| （式14）
| （式15）
总之，由于杂环化合物在医药、农药等的开发和应用中有着极其重要的作用，所以杂环化合物库的合成有着极为广泛的研究前景。 6 参考文献 [1] Jung G,beck-sickinger A G.Angew.Chem. ,Int.Ed.Engl. ,1992,31:367 [2] Pavia M R,Sawyer T K,Moos W H.Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3:387 [3] a)Smith,A.B.; Hirschmann,R.; Pasternak,A.; Akaishi.R.; Guzman,M.c.; Jones,D.R.; Keenan,T.P.; Sprengeler,P.A.; Darker,P.L.; Emini,E.A.; Holloway, M.K.; Schleif,W.A.J,Med.Chem. 1994,37,215-218 b)Conradi,R.A.;Hilgers,A.R.;Ho,N.F.H.;Burton,P.S.Pharm.Res.1992,9,435-439. c)Hirschmann,R.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1991,30.1278-1301. d)Humphrey,M.J.;Ringrose,P.S.Drug Metab.Rev.1986,17,283-310. e)Bell,J.;Peters,G.E.;McMartin,C.;Thomas,N.W.;Wilson,C.G.J. Pharm.Pharmacol.1984,36,88P. f)Veber,D.F.;Saperstein,R.Nutt,R.F.;Freidinger,R.M.;Brady,S.F.;Curley,P.;Perlow,D.S.; Paleveda,W.J.; Coltn,C.D.; Zacchei,A.G.; Tocco,D.J.; Hoff,D.R.; Vandlen,R.L.; Gerich,J.E.; Hall,L.; Mandarino,L.; Cordes,E.H.;Anderson,P.S.;Hirschmann,R.Life Sci.1984,341371-1378. [4] Kim,E.E.;Baker,C.T.;Dwyer,M.D.;Murcko,M.A.;Rao,B.G.;Tung,R.D.;Navia,M.A. J.Am.Chem.Soc.1995,117,1181-1182. [5] a)Dewitt,S.H;Kiely,J.S.; Srankovic,C.J.; Schroeder,M.C.; Cody,D.M.R. Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A. 1993,90,6909-6913. b)Dewitt,S.H.;Schroeder,M.C.;Stankovic,C.J. et.al.Drug Dev. Res.1994,33(2),116-24. [6] D.R.Cody, S.H.Dewitt, J.C.Hodges, B.D.Roth, M.C.Schroeser, C.J.Stankovic. W.H.Moos, M.R.Pavia, J.S.Kiely (Warner-Lambert Company),Wo 94/08711,1994. [7] B.A.Dressman, L.A. Spangle, S.W.Kaldor, Tetrahedron Lett.1996,37,937-940. [8] Stephen Hanessian, Rui-Yong Yang; Tetrahedron Lett. 1996,33,5835-5838. [9] M.A.Gallop. M.A.Murpht (Affymax Technologies), WO 95/35278,1995. [10] M.M.Murphy,J.R.Schullek.E.M.Gordon, M.A.Gallop.J.Am.Chem.Soc.1995,117,7029-7030. [11] A.M.Strocker,T.A.Keating,P.A.Tempest,R.W.Armstrong,Tetrahedron Lett.1996,37,1149-1152. [12] A.M.M.Mjalli,S.Sarshar,T.J.Baiga,Tetrahedron Lett.1996,37,2943-2946. [13] C.Zhang,E.J.Moran,T.F.Woiwode,K.M.Short,A.M.M.Mjalli,Tetrahedron Lett.1996,37,751-754. [14] S.Sarshar,D.Siev,A.M.M.Mjalli,Tetrahedron Lett.1996,37,835-838. [15] B.Chenera,J.Elliott,M.Moore(Smith Kline Beechman),WO95/16712.1995. [16] Guo Ping Wei;Grary,B.P.Tetrahedron Lett.1998,38,179-182 [17] Guo Ping Wei;Grary,B.P.Tetrahedron Lett.1997,37,4887-4890 [18] Jung Lee;Diane,G.;Ralph,A.R. Tetrahedron Lett.1998,38,201-204 [19] L.F.Tietze,A.Steinmetz,Synlett 1996,667-668. [20] “Solid-Phase Synthesis of Five Membered Ring Heterocycles”; A.L.Marzinzik,E.R.Felder, presented at the conference “Solid- Phase Synthesis Developing Small Molecule Libraries”,San Diego,CA,1996. [21] A.L.Marzinzik,E.R.Felder,Tetrahedron Lett.1996,37,1003-1006. [22] C.P.Holmes.J.P.China. G.C.Look.E.M.Gordon. M.A.Gallop. J.Org.Chem.1995,60,7328-7333. [23] C.P.Holmes(Affymax Technologies),WO 96/00148,1996. [24] a) M.Patek,B.Drake,M.Lebl,Tetrahedron Lett.1995,36,2227-2230; b) “Solid Phase Synthesis of ‘Small’Organic Molecules Based on Thiazolidine Scaffold”: M.Patek,B.Drake,M.Lebl, 209th ACS National Meeting,Anaheim,CA,1995,Poster ORGN 461. [25] “DIVERSOMERTM Technology: The Synthesis of Benzisothiazolones as Epldermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors ”: M.C.Schroeder,A.J.Kraker,C.W.Moore,J.S. Kiely,S.H.DeWitt,A.W.Czarnik,208th ACS National Meeting,Washington,DC,1994,Abstr, MEDI 239. [26] a) “ DIVERSOMERTM Technology :Recent Advances in the Generation of Chemical Diversity” :S.H. DeWitt, in a lectuer at the conference” Chemical Lead Generation in Drug Disovery:. Ca-mbridge, United Kingdom,1995; b) A.MacDonald, R.Ramage, S.H.Dewitt, E.Hogan, presented at the “ Combinatorial Synthesis Sympoosium” . Exeter, United Kingdom, 1995; c)“ considerationof Solid Phase Synthesis with Reference to Quinolone Antibiotics” : R.Ramage, in a lecture at the conference “ Synthesis of Small Molecules on Solid Phase” . Basel,1996. [27] Patrick,C.K.;Monica,F.;John,A.F.J.Org.Chem.1998,63,196-200 [28] 黄文强，侯信，李晨曦，何炳林，离子交换与吸附，1998，2，171-174 [29] a) X.Beebe,C.L.Chiappari,M.M.Olmstead;M.J.Kurth,N.E.Schore,J.Org.Chem.1995,60,4204- 4212; b) X.Beebe,N.E.Schore,M.J.Kurth,ibid.1995,60,4196-4203; c) X.Beebe, N.E.Schore, M.J.Kurth,J.Am.Chem.Soc.1992,114,10061-10062. [30] Adel Nefzi,John M.Ostresh,Jean-Philippe Meger,Richard A.Houghten;Tetrahedron Lett. 1997,6,931-934. [31] Gordon,D.W.;Steele,J.Bioorg.Med..Chem.Lett.1995,5,47-50. [32] B.O.Scott, A.C.Siengmund, C.K. Marlowe, Y.P.ei, K.L.Spear, Mol. Diversity 1995,1,125-134. [33] “ Solid-Phase Bound Imines:Synthesis if Heterocyclic Systems” :J.S.Kiely, in a lecture at the con- ference “ Solid-Phase Synthesis: Developing Small Molecule Libraries” .San Diego, CA,1996. [34] T.Ruhland, H.Kunzer, Tetrahedron Lett. 1996,37.2757-2760. [35] Ariamala Gopalsamy, Peter V.pallal; Tetrahedron Lett.1997,6,907-910. [36] W.D.F.Meutermans.P.F.Alcwood, Tetrahedron Lett .1995,36.7709-7712. [37] D.A.Goff,R.N.Zuckermann, J.Org.Chem.1995,60.5748-5749. [38] J.J.Burbaum, M.H.J.Ohlmeyer, J.C.Reader, I.Henderson, L.W.Dillard, G.Li.T.Randle, N.H.Sigal , D.Chelsky ,J.J.Baldwin, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995,92.6027-6031. [39] a) “ Design, Synthesis and Use Binary Encoded Synthetic Chemical Libraries” : J.C.Chabala, in a lecture at the conference “ Synthetic Chemical Libraries in Dury Discovery ” .London,1995. b) “ Design, Synthesis and Use of Binary Encoded Small Molecule Libraries and Their Use in Elucidating Strucure-Activity” : J.C.Chabala, in a lecture at the conference “ Conference on Ex-ploiting Molecular Diversity. Small Molecule Libraries for Drug Discovery” , La Jolla, CA,1995; c) J.J.Baldwin, J.C.Reader, L.W.Dillard, J.J.Burbaum(Pharnacopeia).WO 95/30642,1995. [40] a) M.H.J.Ohlmeyer.R.N.Swanson.L.W.Dillard, J.C.Reader.G.Asouline, R.Kobayashi. M.Wigler, W.C.Still.Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1993,90.10922-10926; b) P.Eckes, Angew.Chem.1994 ,106,1649-1651;Angew.Chem Int Ed.Engl . 1994,33,1573-1575. [41] J.J.Baldwin,M.H.J.Ohlmeyer,I.Henderson (pharmacopeia),WO 95/24186,1995. [42] “Parke Davis DIVERSOMERTM Technology.A Practical Approach to Parallel,Simultaneous Organic Synthesis ”;A.W.Czarnik,in a leture at the conference“Synthetic Chemical Libraries in Drug Discovery”,London,1995. [43] K.Kaljuste. A.Unden, Tetrahedron Lett. 1995,36,9211-9214. [44] Raju Mohan, Yuo-Ling Chou, Michad M,Marrissey; Tetrahedron Lett,1996,23,3963-3966. [45] Gordeev, M.F.;Patel, D.V.; Gordon, E.M.J.Org.Chem.1996,61,924-928. [46] “ Linear Arrays and Combinatorial Mixture if Quinazolinones” :R.A.Houghten, in a lecture at the conference “ Exploiting Molecular Diversity:Small Moleculle Libraries For Drug Discovery” , S-an Diego, C.A,1996. [47] Bunin,B.A.;Ellman,J.A.J.Am.Chem.Soc.1992,114,10997-10998. [48] Bunin,B.A.;Plunkett,M.J.;Ellman,J.A.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994,91,4708-4712. [49] Plunkett,M.J.;Ellman,J.A.J.Am.Chem.Soc.1995,117,3306-3307. [50] Bunin,B.A.;Ellman,J.A.Methods Enzymol.1996,267(Combinatorial Chemistry),448-465. [51] Boojamara,C.G.;Burow,K.M.;Ellman,J.A.J.Org.Chem.1995,60,5742-5743. [52] Goff,D.A.;Zuckermann,R.N.J.Org.Chem.1995,60,5744-5745. [53] “Solid-Phase Synthesis of Fibrinogen-GPIIb/IIIa Binding Inhibitors”;C,J.Phelan,B.K. Blackburn,T.R.Gadek,209th ACS National Meeting, Anaheim,CA,1995,Poster ORGN 346. [54] “The Design of Small Molecule Combinatorial Libraries”;J,J,Baldwin,in a lecture at the conference“Synthetic Chemical Libraries in Drug Discovery”,London ,1995. [55] B.Ruhland,A.Bhandari,E.M.Gordon,M.A.Gallop,J.Am.Chem.Soc.1996,118,253-254. [56] Nathanael S.Gray,Soojin Kwon,Peter G.Schuttz; Tetrahedron Lett.1997,7,1161-1164. [57] “The Solid Phase Synthesis of Complex Small Molecules”:J.A.Ellman,in a lecture at the conference “synthesis of Small Molecules on Solid phase”,Basel,1996. [58] J.A.Ellman,A.A.Virgilio,J.Am.Chem.Soc.1994,116,11580-11581. [59] “Sythesis and Evaluation of a Library of b-Turn-Mimetics”: J.A.Ellman,A.A. Virgilio,209th ACS National Meeting,Anaheim,CA.1995,Poster ORGN 263. [60] M.Hiroshige, J.R. Hauske,P.Zhou,J.Am.Chem.Soc.1995,117,11590-11591. *本课题为国家自然科学基金至助项目，编号为29674015。**联系人 98-06-30收稿，99-01-03修回