Overview of Synthesis of Insect Growth Regulator Diacylhydrazines Wang Qingmin, Li Zaiguo, Huang Runqiu** (Research Institute of Elemento-Organic Chemistry, Nankai University, Tianjin,300071) Abstract In the present paper synthesis of insect growth regulators diacylhydrazines which were published in the past ten years, are reviewed. Key Words Diacylhydrazines, Synthesis, Insect Growth Regulator 摘要 对近10年来二酰肼类昆虫生长调节剂的合成作一综述，并对各方法的优缺点进行比较。 关键词 二酰肼类化合物 合成 昆虫生长调节剂 二酰肼类昆虫生长调节剂的合成* 汪清民 李在国 黄润秋** （南开大学元素有机化学研究所 天津 300071） 1988年，英国罗姆哈斯公司在美国宾西法尼亚的研究室报道了第一个非类固醇结构的蜕皮激素活性类似物-抑食肼 [1,2]，它的出现打破了蜕皮激素自1954年发现以来仅实际应用于养蚕业上的局面，给蜕皮激素类似物的广泛应用带来了曙光。这类完全新型的昆虫生长调节剂具有独特的作用方式-干扰昆虫的蜕皮过程 [1,3]，对害虫天敌和非防治目标生物安全，克服了第二代杀虫剂（有机氯、有机磷、氨基甲酸酯类和拟除虫菊酯等）的不良副作用，成为国内外研究的热点。 目前已经商品化的品种有三个：RH-5992、RH-0345和RH-2485。其中，RH5992能引起昆虫、特别是鳞翅目幼虫的早熟, 同时可控制昆虫繁殖过程中的基本功能并具有较强的化学绝育作用。而且，RH5992对哺乳动物、鱼和各种益虫是安全的，无致畸和致癌作用。该药剂能广泛用于果树、蔬菜、水稻等作物及森林，防治各种鳞翅目等害虫。其用量为45～200克（有效成分）/公顷，防治效果达95%以上。RH-2485适用于棉花、大田作物和蔬菜，用药量为20-300克/公顷。国内近几年也有关于抑食肼（又称虫死净）和RH-5992（米满，又称特虫肼）的药效研究报道。抑食肼对二化螟、菜青虫、粘虫的药效优于对照药剂杀虫双，而且作用机制独特、显效快而致死慢，在安全性、选择性及保护环境中非靶生物等方面优于常规农药，与目前的昆虫生长调节剂相比，它又具有杀虫谱广、内吸、速效、成本低等优点[4]。20% RH5992胶悬剂对抗性棉铃虫的药效优于对照药剂25%辛.氰乳油，能有效地控制棉铃虫的危害，且对棉花安全无害，它可作为防治棉铃虫的换代药剂，具有广阔的开发应用前景[5]。 本文对二酰肼类昆虫生长调节剂的合成方法作一综述。发现1,2-二苯甲酰基-1-叔丁基肼具有昆虫生长调节活性之前，酰肼类化合物早已有报道。例如，Louis A. Carpino等人在1961年合成了N-叔丁基-N’-叔丁氧基羰基-叔丁氧基甲酰肼 [6]，合成方法如下： W.H.Graham在1966年合成了N-叔丁基-N’-苯甲酰基-乙酰肼 [7]，合成方法如下： William H. Pirkle等人在1978年合成了N-叔丁基-N’-乙氧基羰基-苯胺基甲酰肼 [8]，合成方法如下： Michael Marky等人在1978年合成了N-叔丁基-N’-苯甲酰基-4-硝基苯甲酰肼 [9]，合成方法如下： 自从发现二酰肼化合物具有昆虫生长调节活性，十年来，化学工作者对这类化合物的合成进行了广泛而深入的研究，本文对此作一综述。 1 N-取代-N,N’-二酰肼化合物的合成 1.1 烷基肼分步酰化法[10,11] 其中，A和B为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环等, R为烷基，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。 此法是最常用的合成方法，用于制备一系列在无烷基取代氮上有相同的酰基而在有烷基取代的氮上有不同酰基的N-烷基N,N’-二酰肼化合物的一个很方便的方法。如： 1.2 烷基肼保护酰化法[10, 11]： 其中，A和B为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环等, R为烷基，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。 此法是用于制备一系列在烷基取代氮上有相同的酰基而在无烷基取代的氮上有不同酰基的N-烷基N,N’-二酰肼化合物的一个很方便的方法。如： 1.3 N-羰基腙还原法[10-12]： 其中，A和B为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环等, R1 和R2为氢、烷基；单酰肼和酮或醛反应所需的催化剂为乙酸、三氟乙酸、草酸，溶剂为二甲基甲酰胺；还原腙所用的还原剂为氰基硼氢化钠[NaBH3CN]、硼氢化钠, 溶剂为乙晴；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。 此法可用于制备N-仲烷基-N,N’-二酰肼化合物和N-伯烷基-N,N’-二酰肼化合物。如： 1.4 N-氰烷基-N,N’-二酰肼化合物的制备[10, 11, 13]： 其中，A和B为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环等, R1和R2为氢、烷基、烯基、羧基，MCN为氰化钠或氰化钾，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺。 此法可用于制备N-氰烷基-N,N’-二酰肼化合物，已知这类化合物也具有很好的生物活性。如： 1.5 1,3,4-二唑开环法[14]： 在强酸催化剂的存在下，1,3,4-二唑与叔烷基阳离子前体反应能制备N-叔烷基-N,N’-二酰肼化合物。其中，1,3,4-二唑类化合物的合成方法很多，且合成相对较易[15, 16]。1,3,4-二唑最好为2,5-二取代-1,3,4-二唑，特别是2,5-二芳基-1,3,4-二唑；强酸催化剂最好为硫酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸和甲磺酸，特别是硫酸；叔烷基阳离子前体为醇、乙酸酯、苯甲酸酯、甲基醚、乙基醚、碳酸酯、氯化物、溴化物或烯烃，通式如下：R1R2R3CX或烯烃, X为OH、OAc、O2CC6H5、OCH3、OEt、Cl或Br, 例如：叔丁醇、乙酸叔丁酯、异丁烯等；最佳的溶剂为乙酸；最佳的反应温度范围为20℃-30℃。 其中， R和R' 为烷基、芳基、杂环基、烷氧基、烯基等, R"为叔烷基，X为OH、OAc、O2CC6H5、OCH3、OEt、Cl或Br。 如： 2 N, N’-二取代-二酰肼化合物的合成 [10, 17-19]： 其中，A和B为烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂环等； R为烷基；Z为烷基、烷氧烷基、烷硫烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、卤代烷硫基、烷基羰基、烃硫基; 碱为氢化钠、三乙胺、丁基锂；X为卤素，即氟、氯、溴。 如：[17] 上述产物在200ppm的剂量下可100%杀死对有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯杀虫剂产生抗性的小菜蛾三龄幼虫。 如：[18] 上述产物显示出特别好的杀虫活性。它对温血动物的毒性极低，而对害虫则显示出优良的杀虫活性，适用于鳞翅目、鞘翅目、异翅目、双翅目、直翅目以及同翅目类昆虫，也能有效地控制毁坏植物的螨类，且具有很好的杀螨卵活性和叶渗透作用。有效成分的施用量通常为0.025至1.0千克/公顷。 如：[19] 上述产物显示出很好的杀虫活性。 3 小结 二酰肼化合物独特的昆虫生长调节活性促使对这类化合物合成的研究不断取得进展，现在人们在二维和三维水平上进行构效关系研究，尤其应用合理药物设计手段设计出更多新颖结构的二酰肼化合物，这又会推动这类化合物合成研究的继续深入。 4 参考文献 [1] Wing K D, Slawecki R A, Carlson G R. Science, 1988, 241:470-472 [2] Wing K D. Science, 1988, 241:467-469 [3] Darvas B, Polgar L, El-Din M H T, et al. J. Econ. Entomol., 1992, 85(6):2107-2112 [4] 曹明章，倪珏萍.《农药》, 1993, 32(5):43-45 [5] 顾金祥，仇学平，徐翠芳，等. 《农药》, 1998, 37(11):35-36 [6] Louis A Carpino, Paul H Terry, Paul J Crowley. J. Org. Chem., 1961, 26(10):4336-4340 [7] Graham W H. J. Am.Chem. Soc., 1966, 88:4677-4681 [8] William H Pirkle, Philip L Gravel. J. Org. Chem., 1978, 43(5):808-815 [9] Michael Marky, Hansruedi Meier, Alfred Wunderli, et al. Helvetica Chimica Acta, 1978, 61(4):1477-1510 [10] Murphy Raymond August, Hsu Adam Chi Tung. US, 5,117,057. 1993 [11] Hsu Adam Chi-Tung. Synthesis and Chemistry of AgrochemicalⅡ, ACS Symposium Series, 1991, 443:478-490 [12] Yanaki Toshiaki, Tsukamoto Yoshihisa, Sawada Yoshihiro, et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP, 06,184,076. 1994 [13] Hsu Adam Chi Tung, Hamp Donald Wesley. Braz. Pedido PI BR, 87 01,834. 1988 [14] Kelly M J. US, 5,100,986. 1992 [15] 杨骏，花文廷. 化学通报, 1996, 9:18-26 [16] 陈寒松，李正名. 高等学校化学学报, 1998, 19(4):572-573 [17] Murphy Raymond August, Hsu Adam Chi Tung. Eur. Pat. Appl. EP, 245,950. 1987 [18] Drabek Jozef. EP, 395,581. 1990 [19] Wing Keith D. US, 5,424,333. 1995 汪清民 男，28岁，博士，主要从事新医药和新农药的创制研究。 **通讯联系人 *国家自然科学基金资助课题(No.29832050)。98-12-31收稿，99-04-01修回