A New, Stereo-Controlled Method of Aldehyde Group Synthesis and Its Application for Synthesizing Bio-Activated Compounds Gao Xilin， Wang Youming， Li Zhengming (Institute of Elemento-Organic Chemistry, Nankai University, Tianjin, 300071) Abstract A new, stereo-controlled method of aldehyde group synthesis is summarized, which is used to synthesize aldehyde group by introducing thiazole ring and has a wide appreciation for bio-activated compounds synthesis. Keywords stereo-controlled, method of the aldehyde group synthesis, thiazole, bio-activated compounds 摘要 本文综述了一种新型可立体控制的醛基合成方法——利用噻唑环引入醛基的方法以及它在具有生物活性物质合成中的应用。 关键词立体控制　醛基合成方法　噻唑 生物活性物质 一种新型可立体控制的醛基合成方法及其在具有生物活性物质合成中的应用 高喜麟 王有名 李正名 （南开大学元素有机化学研究所 天津 300071） 随着光学活性物质在医药，农药，材料科学及生命科学中的应用，它的合成越来越引起有机合成家的兴趣。由于光活性物质分子中含有特定基团和具有特定立体构型，这就向我们提出了新的挑战。本文以光活性物质1和2的合成为例，阐述一种新型的氨基羟基醛化合物的合成方法－利用噻唑环引入醛基的方法以及该方法在合成具有生物活性物质中的应用。 1 光活性物质1和2的传统合成方法 光活性物质1和2的合成可分为两部分：一是醛基的合成；二是1,2-氨基羟基化合物的合成。醛基作为一个潜在的手性中心，可在生成复杂分子中提供多种构型可能，而1,2-氨基羟基化合物中有两个手性中心，是许多具有生物活性分子的重要单元。 1.1 1,2-氨基羟基化合物的合成 1.1.1 α-氨基醛与金属有机试剂反应[1，2]。若N原子上有未被保护的氢原子，在反应中形成鏊合的过渡态，产物主要为顺式；若N原子上的氢原子完全被保护，在反应中无鏊合作用，产物主要为反式。 1.1.2 α-氨基醛与烯醇式化合物之间的aldol反应[3]。反应产物的立体选择性可以由底物控制，试剂控制以及α-氨基醛本身的立体化学控制。 1.1.3 α-氨基酮的烷基化反应[4]。利用烷基9-BBN对N受保护的α-氨基酮进行烷基化，有好的顺式产物，这主要由于氨基上的氢原子与羰基中氧原子之间的分子内氢键（鏊合作用）所致。同时保护基团的体积和反应条件对产物的立体选择性影响也较大。 1.1.4 α-氨基醛与Me3SiCN反应[5]。在等量的路易酸存在下，利用Me3SiCN经四元环过渡态可生成立体选择较好的α-羟基-β-氨基醛。 当R为甲基时，在ZnBr2作用下，A与B的比例为5:95。 从醛的合成及1,2-氨基羟基化合物的合成可知, 应用传统方法合成化合物1和2会遇到不少困难。一是通过氧化作用引入醛基时，1、2位的羟基和氨基同样会发生氧化作用；二是虽然1,2-氨基羟基化合物可在α位引入许多基团，但很难引入比较有价值的官能团，如醛基等，多数为烷基，因此具有一定的局限性。下面介绍一种新型可立体控制的醛基合成方法－利用噻唑环引入醛基的合成方法以及它们在合成具有生物活性物质中的广泛应用。 2 化合物1和2的新型合成方法 利用噻唑环引入醛基的方法合成化合物1和2具有其独特的优点。分子中引入一个噻唑环后，可以在温和条件下转化为醛基，而这种温和的条件下，对底物分子中的其它基团不会产生影响。这种温和的条件为这种方法的广泛应用提供可能。 2.1新型合成方法的理论基础及其特点 利用噻唑环合成氨基羟基醛的理论基础：噻唑环是被掩饰着的醛基，即噻唑环是醛基的化学等价体，可以通过N-甲基化、还原和水解三步反应来实现这种转化。在整个转化过程中，反应处于中性环境中，而且反应条件温和。噻唑环容易分解，但对酸碱、氧化剂、还原剂均有较高的稳定性，并能对侧链R在反应过程中的多种过渡态保持兼容。这些显著的优点使噻唑环作为醛基等价体在有机合成中具有广泛的应用前景。 应用这种新型方法合成化合物1和2时，可分为化合物1的氨基醛合成路线、氨基酮合成路线及化合物2的醛硝酮合成路线。 2.2 α-氨基-β-羟基醛的合成 利用手性的起始原料合成纯光学活性物质是十分方便的，只需通过有效简易的合成路线,即可得到所需的手性化合物。 单糖和α-氨基酸是立体控制有机合成（手性合成）中的重要手性来源。α-氨基酸价格相对较低，并且在不同的环境下可转化为氨基醛或氨基酮，因此可以成为合成化合物1的方便原料[6，7]。 2.2.1 氨基醛合成路线 由于α-氨基醛的不稳定性，采用氨基受保护的氨基醛,得到令人满意的结果。 反应中的立体选择性可以由无鏊合的Felkin模型和有鏊合Cram模型来解释。无鏊合时,主要是反式产物B；有鏊合时,主要是顺式产物A[8，9]。受保护的氨基醛与2－三甲基硅基噻唑（2－TST）反应，若氮原子上有氢原子，则形成鏊合状态，得到顺式产物A；若氮原子上没有氢原子，则形成无鏊合状态，得到反式产物B。 2.2.2 氨基酮合成路线 氨基酮合成路线和氨基醛合成路线具有相同的反应试剂，只是在试剂使用次序上正好相反。合成路线的立体选择性是：单个或没有氨基保护基团的酮还原生成反式产物；二个氨基保护基团的酮还原生成顺式产物。其立体选择性与氨基醛合成路线正好相反[10]。 2.3 α-氨基-β-羟基醛合成路线 α-羟基醛硝酮化合物作为醛的氨基衍生物的应用是很便利的，在许多实际反应中得到证实[11，12]。在反应过程中，有无其它路易斯酸参与络合，将得到不同的立体选择性。2-锂噻唑(2-LTT)与自由硝酮化合物反应形成顺式产物；与用Et2AlCl杂合的硝酮化合物反应形成反式产物[13，14]。 3 利用噻唑环引入醛基合成方法的应用 3.1 氨基醛合成路线的应用 应用一：朊酶抑制剂Ro31-8959（Saquinalir）的合成[15] 朊酶抑制剂Ro31-8959(Saquinalir)是一种非常重要的生物活性抑制剂。 通过对化合物的结构分析，它的合成可分为A，B，C合成子，其中合成子B可看成氨基羟基类，因此可用氨基醛合成路线来合成朊酶抑制剂Ro31-8959。 关键的步骤是合成子B的合成。以苯丙氨酸作为起始原料，由于B部分中氨基与羟基处于反式，可采用氨基上有两个保护基团的氨基醛与2-三甲基硅基噻唑(2-TST)反应得到反式产物，因此需在氨基上引入两个保护基团，即为叔丁氧酰基(Boc)和对甲氧基苯基(PBM)。叔丁氧酰基和对甲氧基苯基均为很好的离去基团，对甲氧基苯基可在酸性条件下离去，而噻唑环在这种酸性条件下能稳定存在。 应用二：抗癌药物Taxol及Taxotere的碳-13支链的合成[16-19] Taxol及Taxotere是潜在的抗癌药物。从L-苯甘氨酸为起始原料合成Taxotere和Taxol的侧链。近几年来，通过完全不同的起始原料合成相对简单的α-羟基-β-氨基酸引起了化学家们的极大兴趣。Taxol和Taxotere的碳-13支链的合成正属于这一范畴。由于氮原子上含有一个氢，氨基与羟基处于同一个方向，可以采用氨基醛合成路线，形成鏊合环，得到顺式产物。 3.2 氨基酮合成路线的应用 应用一：从相同氨基酸合成α-羟基-β-氨基醛的差向异构体[20-22] 氨基酸通过其被保护的甲基酯与2-锂代噻唑(2-LTT)反应转化为氨基酮。氨基酮在不同的反应条件下生成不同的差向异构体。用NaBH4还原生成顺式产物；对氨基部分受保护的氨基酮，用LiBH(s-Bu)3还原生成反式产物。两个反应都表现出很高的选择性(de 95%)。 应用二：L-Phe-L-Phe二肽等排体的合成(L-Phe为 L-苯丙氨酸)[23-28] Ghosh等人[23]D-甘露糖合成较短支链取代的二肽。这种被低肽酶作用的二肽可生成潜在的HTV-1天冬门酶蛋白的抑制剂。根据生物等排原理，二肽等排体的合成具有十分重要的意义。 3.3 α-氨基-β-羟基醛合成路线的应用 应用一：N-乙酰基甘露糖胺的合成[29，30] D-甘露糖胺是一种稀少但在生物学上很重要的氨基糖，具有重要的合成价值。 以阿拉伯糖为起始原料，通过醛硝酮合成路线，得到N-乙酰基甘露糖胺。 应用二：HIV朊酶抑制剂的核心单元1,3-二氨基假C-2对称醇的合成[31] 在HIV朊酶抑制剂的核心单元1,3-二氨基假 C-2对称醇的合成中，可看到醛硝酮合成路线的更广泛应用。通过使用多种α-氨基-β-羟基醛的醛硝酮和其它金属试剂作为烷基化试剂的方法，在许多C-2对称的二氨基醇化合物的合成上有重要的应用前景。 4 结论 以化合物1和化合物2的合成阐述了利用噻唑环引入醛基的合成方法，该方法显示出优异的立体选择性和应用灵活性，克服了目标化合物传统合成方法中氨基羟基的氧化，也克服了传统合成1,2-氨基醇化合物时不能在1位上引入有价值官能团的缺陷。此外，该方法一般以价廉易得的-氨基酸或单糖作为起始原料，并以2-取代噻唑作为引入醛基的试剂，在反应过程中条件温和，对目标化合物中其他官能团不会产生破坏性的影响。这些显著的优点使这种新型合成方法在合成多种相关的具有生物活性物质中有着重要的应用价值。 5 参考文献 [1] Marshall J A, Seletsky B M and Coan P S. 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