Julia Olefination and Its Application to the Synthesis of Natural Products Xu Rui, Bai Donglu (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences) Abstracts Julia olefination is one of the popular methods for the preparation of E-olefins. In this article the reaction conditions, mechanism and stereochemistry of this reaction, and the progress of its application to the synthesis of natural products are reviewed. Keywords Julia olefination, Reaction mechanism, Stereochemistry, Natural products, Total synthesis 摘要 朱莉娅烯化反应是合成反式烯烃的重要方法。本文综述了此反应的条件、反应 机理和立体化学问题以及近年来在天然产物全合成中的应用。 关键词 朱莉娅烯化反应 反应机理 立体化学 天然产物 全合成 朱莉娅烯化反应及其在天然产物合成中的应用 徐 睿 白东鲁 (中国科学院上海药物研究所 200031) 1973年Julia报道了一种以自己名字命名的新的烯烃合成方法。[1]这种方法包括 四个连续的反应阶段：1,芳基烷基砜1的金属化；2,a-金属化的砜2与醛或酮3发生缩 合反应，生成 b-羟基砜4；3,将羟基酯化；4,然后进行还原消去反应，立体选择性地生 成烯烃6。前三个阶段可以在一锅中反应，中间体不需经过分离纯化。从羰基化合物到 烯的总产率相当高，通常达80%以上(图 1)。
图 1
由于朱莉娅(Julia)反应操作简便，产率较高，E/Z 的立体选择性好，而且往往可 以解决一些用其它方法无法实现的合成问题， 因此在复杂天然产物的全合成中得到了广泛的应用。本文将就朱莉娅反应的条件、机理、立体选择性及在天然产物合成中的应用等方面作。 1 反应条件 芳基烷基砜类化合物的酸性与酯相似，在-78℃时很快地与n-BuLi反应生成 a-锂 化砜的均相溶液。有时也使用t-BuLi、MeLi、LDA以及EtMgBr作为金属化试剂。 a-砜基负离子对醛或酮的加成是一个可逆反应，这是朱莉娅反应中关键的一步。 为了使平衡向正方向移动，可以使砜形成不同的金属化产物。例如砜7的锂化物不能与 醛8发生缩合，但相应的镁化物则以81%的产率生成加成产物9。[2]这可能是由于锂化物在反应条件下不够稳定(图 2)。
图 2
在反应体系中加入Lewis酸如i-Bu2AlOMe、BF3OEt2等与锂化物形成配合物，可以 稳定碳负离子，从而加快缩合反应速度。 有时也可将砜和醛的官能团互相交换，使反应顺利发生。例如砜(10)的锂化物或 镁化物都不能与醛11发生朱莉娅反应，而将这两个化合物的官能团互换，砜12可以成 功地与醛13缩合，生成加成产物14。[3]这是假单胞菌酸C的全合成路线中关键的一步 (图 3)。 为了提高还原消去反应的产率，往往要将加成产物进行官能团化。通常将醇转化 为乙酸酯、苯甲酸酯、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等，以避免消去反应的碱性条件使其 发生逆羟醛缩合反应。
图 3

钠汞齐是 b-酰氧基砜的消去反应中最常用的试剂。极性质子化溶剂对反应非常重要， 在低温下甲醇比乙醇和异丙醇优越。为了提高底物的溶解度，有时要使用乙酸乙酯或四氢呋喃与甲醇的混合溶液作为反应溶剂。反应常在低温下进行(-20℃)，并加入Na2HPO4或KH2PO4作为缓冲剂，以避免甲醇钠引发付反应。其它常用的方法和试剂还有电化学方法锂/液氨、Bu3SnH/AIBN、SmI2等。
不经过还原消去反应，也可经过其它的途径合成烯烃。以POCl3/吡啶作为试剂使b-羟 基砜脱水，或者在DBU等碱的催化作用下使 b-乙酰氧基砜发生消去反应，都可以得到烯基砜化合物。这些中间体中的砜基经钠汞齐或连二硫酸钠还原脱除后生成烯，双键的构型保持不变。使用n-BuMgCl/Ni(OAc)2作为还原剂，产率和立体选择性都有所提高。有些情况下，以Ni(II)或Fe(III)作为催化剂，可以将砜基用格氏试剂取代，从而立体选择性地合成三取代烯烃[4](图4)。

图 4

2 反应机理和立体化学问题
将非对映异构的赤式和苏式-乙酰氧基砜类用柱层析分离，然后分别用钠汞齐处理，结 果这两个异构体都被转化为反式烯烃，与它们的立体构型无关。对于 b-羟基砜，也有类 似的结果报道。这种E式选择性可能是由于在单电子转移反应中，砜基被还原脱除形成一个负离子或自由基过渡态(20)，在此过渡态中p-轨道与酰氧基处于反式共平面关系，取代基尽量互相远离以降低能量。如果这个过渡态负离子或自由基可以存在足够长的时 间以使构型的转化达到平衡，那么反应生成的主要是热力学产物(图5)。根据这种理论，朱莉娅反应的立体化学完全是由连接砜基和酰氧基的碳邻位的位阻决定的。发生消除反应位置的取代基越多，反式构型的立体选择性就越好。

图 5

最近，Keck等对此反应机理提出质疑[5]。他们发现以钠汞齐为还原试剂的反应要经过烯 基砜中间体。用氘代甲醇作为反应溶剂，结果与砜基相连的碳上的氢原子几乎被完全氘 代。这个现象与原来所假设的机理不符，因为根据原来的理论，烯烃上的两个氢原子应 该全部来源于起始原料，而与溶剂无关。根据上述反应结果，Keck设想了一种新的反应机理(图6)。首先在甲醇钠的作用下，乙酰氧基砜22消除一分子HOAc 生成烯基砜23，然后被还原为烯基自由基25。这个中间体可以被钠进一步还原为烯基 负离子26，淬灭此负离子即可得到烯烃27。在此过程中，烯基自由基可以发生平衡反应，从而最终得到热力学稳定的E式产物。

图 6

Keck还发现当SmI2作为还原剂时，反应的立体选择性显著降低，而且没有氘代反应发生。他设想反应是通过另外一种途径进行(图7)。其中碳负离子中间体30很快发生消去反应得到相应的烯烃。由于没有足够的时间使构型转化达到平衡，导致E/Z的比例大大下降。Mrko等也对此类反应进行了类似的研究[6]。

图 7

3 与维悌希反应的比较

朱莉娅烯化反应与维悌希反应比较有以下优点：1,砜通常比相应的膦盐容易制备和提 纯；2,主要得到E式构型的产物，立体选择性较好；3,反应条件比较温和，许多对酸碱 敏感的基团可以存在，而且合成路线具收敛性，特别适合于复杂天然产物的全合成。 但由于朱莉娅反应要经过四个阶段，其中任何一步尤其是金属化砜与羰基化合物的加 成发生问题，都会导致反应的失败。所以朱莉娅烯化和维悌希反应可以互为补充，在 烯烃的合成上占有重要的地位。下面以假单胞菌酸C的合成为例对这两种方法进行比 较。Kozikowski报道了假单胞菌酸C的首次全合成7。醛32与2当量的维悌希试剂33反应 生成二取代烯烃34，E:Z的比例为3:2(图8)。

图 8

图 9

随后在去氧假单胞菌酸甲酯B的合成中[8]，Kozikowski应用朱莉娅反应合成了一个与34类似的烯37。醛35与砜36的 a-负离子缩合，然后将生成的羟基酰化，再用钠汞齐处理，立体选择性地只生成E-37(图9)。
Williams也用朱莉娅反应成功地合成了假单胞菌酸中的双键[9]。醛38与砜39顺利地发生缩合反应,但用钠汞齐还原消去没有成功,而是用CS2/MeI淬灭加成反应生成b-砜基 黄原酸酯40,再在n-Bu3SnH的作用下发生还原消去得到E:Z为85:15的产物41，总产率为 83%(图10)。

图 10

White等通过维悌希试剂43与醛42的反应，以37%的产率合成了(E)-44和(Z)-44的 异构体混合物，二者的比例为57:43。而砜36与醛42的反应则生成了比例为17:3的E-44 和Z-44，产率为62%(图11)。

图 11

4 朱莉娅反应在天然产物全合成中的应用
朱莉娅反应在复杂天然产物的合成中得到了广泛的应用。由于篇幅所限，这里只 能举一些近年有代表性的例子。90年以前朱莉娅反应用于天然产物全合成已有综述报 道[10,11]。
4.1 AplyronineA,B,C
Aplyronines类化合物是从日本海兔中分得的大环内酯，有很强的抗肿瘤活性。 Yamada等人对其进行了全合成和结构改造[12]。关键的一步是通过朱莉娅反应将C5-C20 片段和C21-C34片段连接起来。将砜46的a-位用n-BuLi锂化，所生成的碳负离子与醛45 加成得到b-羟基砜的混合物，然后再经过乙酰化和钠汞齐还原，以88%的产率合成了烯 47，E/Z的比例为91:1。少量的Z式异构体可以在形成大环内酯后通过高效液相色谱法 分离(图12)。

图 12

4.2 多环丙烷类抗生素FR-900848和U-106305
Falck等人在合成FR-900848时[13]，试图通过醛48和砜49间的朱莉娅反应得到所需 的反式双键。但各种常规的还原消去反应导致原料大量分解，几乎得不到任何产物。 他们对此方法进行了改进，首先用n-BuLi/Me3SiCl处理，在砜的 a-位引入三甲基硅 基，然后采用与Peterson反应类似的条件与48反应合成烯基砜52，10-20%的顺式异构 体可以通过柱层析方便地除去，再用萘基锂脱除砜基，成功地得到反式双键产物53(图13)。

图 13

Charett等认为砜55中的苯并噻唑基有给电子能力，对环丙烷有稳定作用[14]。他 们对55与醛54的各种反应条件进行了摸索，结果表明溶剂、温度、底物对顺反异构体 的比例影响都很大。以DMF为溶剂时产物56主要为反式，但以甲苯、二氯甲烷作溶剂 时，主要得到顺式产物。最佳反应条件为NaHMDS/DMF/-60℃，产率几乎定量，E/Z比例 约为4:1，没有消旋化或开环副反应发生(图14)。56是合成U-106305的中间体。

图 14

4.3 FK-506
Jones及其合作者报道了FK-506的首次全合成[15]。氧化膦58与醛57缩合生成b-羟 基氧化膦，异构体比例为1:1。将极性较小的异构体用碱处理得到E式烯烃59，产率只 有32% (图15)。

图 15

Danishefsky等通过朱莉娅反应建立起三取代双键[16]。砜60与醛61缩合生成b-羟 基砜62，但在各种还原条件下的消除反应都没有成功。所分得产物的1HNMR显示21位侧 链上的烯基已不存在。Danishefsky认为反应过程中产生的负离子或自由基与烯基的反 应要比脱去羟基快。将羟基转化为容易发生b-消除的三氟乙酸酯63，在－20℃下用萘 基钠脱除砜基，顺利地合成了三取代烯烃64，产率65%。E式与Z式异构体的比例为2.5:1 (图16)。同Jones等的维悌希方法相比，E式烯烃的选择性和产率都有所提高。
4.4 Macrolactin A
作者在合成二十四员大环内酯Macrolactin A时[17]，希望能通过朱莉娅反应合成 (E,E)-共轭双键片段68。砜65与醛66缩合以85%产率生成b-羟基砜67，钠汞齐还原得 到E:Z为3.5:1的烯烃混合物68，产率83%。将羟基酯化后再还原消去，产率虽稍有提 高，但选择性下降，比例为1.3:1。为了提高E式双键产物的比例，我们将醛部分的丙 酮叉保护基脱掉，将两个羟基分别用体积较大的TBS和TPS保护，但反应的选择性没有 明显提高(图17)。

图 16

图 17

4.5 Rapamycin
Rapamycin是从土壤细菌中分得的大环化合物，具有非常强的免疫抑制作用，其结 构中三个共轭双键的建立是全合成的关键。Danishefsky等用朱莉娅反应合成了C19-C22 共轭双键，同时将两个片段连接起来[18,19]。砜70和醛71间的朱莉娅反应得到 b-乙酰氧 基砜72。不经分离，乙酰基混合物用钠汞齐处理生成三烯73，但两个异构体的比例约为1:1，而且未能用硅胶柱层析分开。为了解决这一问题，72先用DBU发生消除反应，生成 单一的烯基砜74，然后将醛基上的保护基脱掉，再用钠汞齐脱除砜基，得到唯一的E式三烯化合物75(图18)。

图 18

Kocienski等用改良的朱莉娅一锅煮法合成了C21-C22烯键[20]。-78℃下将LiHDMS加入到苯并噻唑基砜77和醛76的混合溶液中，立体选择性地得到了E式烯烃78(E:Z=19:1)，产率为68%(图19)。

图 19

5 参考文献
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1998-10-17收稿
徐睿，男，27岁，博士，从事药物化学和有机合成研究